สมเด็จพระราเมศวร ทรงเป็นพระราชโอรสในสมเด็จพระเจ้าอู่ทอง ทรงครองราชย์สองครั้งคือ ครั้งแรกต่อจากสมเด็จพระเจ้าอู่ทอง ระหว่างปี พ.ศ.๑๙๑๒ - ๑๙๒๓ และครั้งที่สอง ต่อจากสมเด็จพระบรมราชาธิราช (ขุนหลวงพะงั่ว) ระหว่างปี พ.ศ.๑๙๓๑ - ๑๙๓๘
           ก่อนขึ้นครองราชย์ สมเด็จพระราเมศวรได้รับโปรดเกล้า ฯ จากสมเด็จพระเจ้าอู่ทอง ให้ครองเมืองลพบุรี ซึ่งเป็นเมืองลูกหลวง และเป็นเมืองหน้าด่านทางด้านเหนือของกรุงศรีอยุธยา ต่อมาเมื่อทางกัมพูชาไม่เป็นไมตรีกับทางกรุงศรีอยุธยาที่เรียกว่า ขอมแปรพักตร์  ก็ได้รับโปรดเกล้า ฯ ให้ยกทัพไปตีนครธม ราชธานีของขอม ร่วมกับขุนหลวงพะงั่ว จนตีนครธมได้สำเร็จ
           ในปี พ.ศ.๑๙๑๓ ขุนหลวงพะงั่วได้ยกกำลังจากเมืองสุพรรณบุรี มายังกรุงศรีอยุธยา สมเด็จพระราเมศวรทรงเชิญเสด็จเข้าพระนครแล้วถวายราชสมบัติให้ ส่วนพระองค์เองขึ้นไปครองเมืองลพบุรีดังเดิม
           เมื่อขุนหลวงพะงั่วสิ้นพระชนม์ในปี พ.ศ.๑๙๓๑ สมเด็จพระเจ้าทองลันผู้เป็นพระราชโอรส ได้ขึ้นครองราชย์ได้เจ็ดวัน สมเด็จพระราเมศวรก็ยกกำลังจากเมืองลพบุรี จับพระเจ้าทองลันสำเร็จโทษ แล้วขึ้นครองราชย์ต่อมา
           ในรัชสมัยของพระองค์ได้ทรงทำสงครามแผ่ขยายราชอาณาเขตกรุงศรีอยุธยาออกไปยังอาณาจักรล้านนา และอาณาจักรขอมกล่าวคือ
           ในปี พ.ศ.๑๙๓๓ ทรงยกกองทัพไปตีเมืองเชียงใหม่ ในชั้นแรกเจ้าเมืองเชียงใหม่ขอสงบศึก และจะนำเครื่องราชบรรณาการมาถวาย แต่สุดท้ายไม่ได้ทำตามสัญญา พระองค์จึงยกกำลังเข้าตีเมืองเชียงใหม่ได้ จับนักสร้าง โอรสพระเจ้าเชียงใหม่ได้ แล้วกวาดต้อนผู้คนลงมาทางใต้ ให้ไปอยู่ที่เมืองจันทบุรี นครศรีธรรมราช พัทลุง และสงขลา
           หลังจากตีเชียงใหม่แล้วก็ได้ยกกำลังไปทำสงครามกับอาณาจักรขอม เนื่องจากทางขอมได้ยกกำลังมากวาดต้อนผู้คนชาวเมืองจันทบุรี และเมืองชลบุรี ไปประมาณ ๖,๐๐๐ - ๗,๐๐๐ คน พระองค์ได้โปรดเกล้า ฯ ให้พระยาไชยณรงค์เป็นแม่ทัพหน้า เมื่อตีเมืองขอมได้แล้วจึงได้นำชาวเมืองจันทบุรี และเมืองชลบุรีกลับคืนมา แล้วโปรดเกล้า ฯ ให้พระยาไชยณรงค์ปกครองเมืองขอม พร้อมกับกำลังพล ๕,๐๐๐ คน  ต่อมาเมื่อญวนยกกำลังมารบ พระองค์จึงให้พระยาไชยณรงค์กวาดต้อนผู้คนมายังกรุงศรีอยุธยา
           สมเด็จพระราเมศวรเสด็จสวรรคต เมื่อปี พ.ศ.๑๙๓๘ ครองราชย์ได้ ๘ ปี