เมื่อเจ้าตากตีกรุงศรีอยุธยาคืนกลับมาได้  กิตติศัพท์ก็เลื่องลือออกไป  มีผู้มาอ่อนน้อมด้วยเป็นอันมาก  พวกชาวต่างประเทศที่มาค้าขาย  เห็นว่าเจ้าตากได้เป็นใหญ่ในราชธานี ก็พากันนับถือว่าเป็นพระเจ้าแผ่นดินไทย  เมื่อเจ้าตากมาตั้งมั่นอยู่ที่เมืองธนบุรีแล้ว  จึงทำพิธีราชาภิเษก เมื่อปีกุน พ.ศ. 2310  ประกาศพระเกียรติยศเป็น  พระเจ้ากรุงศรีอยุธยามหากษัตริย์แทนโบราณราชแต่ก่อน  แล้วปูนบำเหน็จ นายทัพ นายกอง ที่มีความชอบ  แต่งตั้งให้มียศศักดิ์ตามทำเนียมราชการ ครั้งกรุงศรีอยุธยา  ครั้งนั้น นายสุดจินดาได้เป็นที่พระมหามนตรี เจ้ากรมตำรวจ  แล้วได้ไปชวนหลวงยกบัตรเมืองราชบุรีผู้เป็นพี่  คือพระบาทสมเด็จพระพุทธยอดฟ้า ฯ ในเวลาต่อมา  เข้ามารับราชการเป็นที่พระราชนรินทร์ เจ้ากรมตำรวจด้วย
            ราชอาณาเขตของพระเจ้ากรุงธนบุรีเมื่อราชาภิเษก  อยู่ในเขตภาคกลาง  ภาคตะวันออกและภาคใต้ตอนบน ด้านเหนือสุดถึงเขตเมืองนครสวรรค์  ตั้งแต่ปากน้ำโพลงมา  ด้านตะวันออกถึงเมืองตราดจดแดนเขมร  ด้านใต้ถึงเขตเมืองชุมพร  คิดเป็นพื้นที่ประมาณครึ่งหนึ่งของราชอาณาจักรครั้งกรุงศรีอยุธยาเป็นราชธานี  แต่บรรดาเมืองต่าง ๆ นอกจากหัวเมืองทางด้านตะวันออก ถูกพม่าย่ำยีจนเป็นเมืองร้างอยู่เกือบทั้งหมด  เกิดการขาดแคลนอาหาร เพราะราษฎรไม่ได้ทำนาถึง 2 ปี  พระเจ้ากรุงธนบุรีต้องใช้วิธีซื้อข้าวสารจากพ่อค้าต่างเมือง  ซึ่งเรียกราคาสูงมากตกถังละ 4 ถึง 5 บาท  รวมทั้งเครื่องนุ่งห่ม นำมาแจกจ่ายราษฎรที่ขาดแคลน  ทำให้ผู้คนกลับเข้ามาอยู่ตามภูมิลำเนา  เป็นเหตุให้พวกเจ้ากรุงธนบุรีมีกำลังคนมากขึ้น
            ด้านการปกครองหัวเมือง  พระเจ้ากรุงธนบุรีก็ทรงตั้งข้าราชการออกไปปกครอง  ซึ่งน่าจะมีอยู่ 11 เมือง คือ ลพบุรี  อ่างทอง  กรุงเก่า  ฉะเชิงเทรา  ระยอง  จันทบุรี ตราด  นครชัยศรี  สมุทรสงคราม  และเพชรบุรี  พระเจ้ากรุงธนบุรีต้องแบ่งทหารออกไป ตั้งประจำอยู่ตามหัวเมืองหลายแห่ง  เช่นให้ทหารจีน ไปตั้งค่ายอยู่ที่ตำบลบางกุ้ง ที่ต่อแดนระหว่างเมืองสมุทรสงครามกับเมืองราชบุรี
            เมื่อพระเจ้ากรุงธนบุรีขึ้นมาตีกรุงศรีอยุธยา  เพื่อขับไล่พม่าออกไปนั้น  ทางพม่าพระเจ้าอังวะทราบข่าวจากเจ้ากรุงศรีสัตนาคนหุต  เมืองเวียงจันทน์  แต่เนื่องจากขณะนั้น พระเจ้าอังวะกำลังกังวลอยู่กับการที่จะเกิดสงครามกับจีน  ประกอบกับเห็นว่าเมืองไทยถูกย่ำยีอย่างยับเยิน  เหตุการณ์ที่เกิดขึ้นไม่น่าจะร้ายแรงอะไร  ดังนั้น จึงเป็นแต่ให้มีท้องตราสั่งแมงกี้มารหญ่า  เจ้าเมืองทวาย  ให้คุมกำลังมาตรวจตราดูสถานการณ์และรักษาความสงบ  ราบคาบในเมืองไทย  พระยาทวายจึงเกณฑ์ กำลังพล 20,000 คน  ยกกำลังเข้ามาทางเมืองไทรโยค  เมื่อฤดูแล้ง ปลายปีกุน พ.ศ. 2310
            ในเวลานั้น เมืองกาญจนบุรี และเมืองราชบุรี  ซึ่งอยู่ในเส้นทางเดินทัพของพม่า  จึงยังคงเป็นเมืองร้างอยู่ทั้งสองเมือง  เรือรบของพม่ายังอยู่ที่เมืองไทรโยค  ค่ายคูของพม่าที่ตั้งอยู่ตามริมน้ำเมืองราชบุรีก็ยังคงอยู่  เมื่อพระยาทวายยกกองทัพเข้ามา จึงเดินทัพมาได้โดยสดวก ปราศจากการขัดขวางใด ๆ  จนล่วงเข้ามาถึงบางกุ้ง  เห็นค่ายทหารของพระเจ้ากรุงธนบุรีตั้งอยู่  จึงให้กองทัพเข้าล้อมไว้  เมื่อพระเจ้ากรุงธนบุรีทราบข่าวทัพพม่ายกเข้ามา  ก็จัดกำลังให้พระมหามนตรี เป็นแม่ทัพหน้า  พระเจ้ากรุงธนบุรีเป็นทัพหลวง ยกกำลังทางเรือออกไปเมืองสมุทรสงคราม  เมื่อถึงบางกุ้ง ก็ให้ยกกำลังเข้าโจมตีข้าศึกในวันนั้น  ทหารไทยใช้อาวุธสั้นเข้าไล่ตะลุมบอนข้าศึกล้มตายเป็นอันมาก  ที่เหลือตายก็แตกหนี  พระยาทวายเป็นเหลือกำลังที่จะต่อสู้  ก็ถอยกำลังกลับไปเมืองทวายทางด่านเจ้าขว้าว  ซึ่งเป็นด่านทางเมืองราชบุรี  กองทัพไทยยึดได้เรือรบของพม่าทั้งหมด  และได้เครื่องศัตราวุธ รวมทั้งเสบียงอาหารอีกด้วยเป็นอันมาก

            ครั้นถึงปีชวด พ.ศ. 2311  เมื่อย่างเข้าฤดูฝน  สงครามทางด้านพม่าสงบลง  พระเจ้ากรุงธนบุรีก็ให้เตรียมเรือรบ และกำลังพล  เพื่อจะขึ้นไปตีเมืองพิษณุโลกให้ได้ในปีนั้น  ครั้นถึง เดือน 11 อันเป็นฤดูน้ำนอง  พระเจ้ากรุงธนบุรีก็เสด็จยกกำลังทางเรือขึ้นไปเมืองเหนือ  เมื่อเจ้าพิษณุโลกทราบข่าว จึงให้หลวงโกษา ชื่อยัง  คุมกำลังมาตั้งรับที่ตำบลบางเกยชัยซึ่งอยู่ในแขวงเมืองนครสวรรค์ อยู่เหนือปากน้ำโพขึ้นไปเล็กน้อย  เมื่อกองทัพพระเจ้ากรุงธนบุรียกไปถึง ก็ได้รบพุ่งกันเป็นสามารถ  ฝ่ายข้าศึกยิงปืนมาถูกพระชงฆ์ของพระเจ้ากรุงธนบุรี  กองทัพกรุงธนบุรีเห็นว่าจะรบพุ่งต่อไปไม่สำเร็จ ก็ถอยทัพกลับคืนมาพระนคร
            ฝ่าย เจ้าพระยาพิษณุโลก  ครั้นทราบว่า กองทัพของตนทำให้ฝ่ายกรุงธนบุรีล่าถอยกลับไปก็ได้ใจเชื่อว่าฝ่ายตนชนะแล้ว  คงจะตั้งตัวเป็นใหญ่กว่าชุมนุมทั้งปวงได้  จึงตั้งพิธีราชาภิเษกตั้งตัวขึ้นเป็นพระมหากษัตริย์  แต่พอราชาภิเษกแล้วได้ 7 วัน  ก็เกิดโรคฝีขึ้นในลำคอถึงพิราลัย พระอินทร์อากรผู้เป็นน้องชายจึงขึ้นครองเมืองแทน  แต่ไม่กล้าตั้งตัวเป็นเจ้า  ตั้งแต่นั้นมา ชุมนุมเจ้าพระยาพิษณุโลกก็อ่อนแอลง  เพราะผู้คนพลเมืองไม่นิยมนับถือพระอินทร์อากร  เหมือนเจ้าพิษณุโลก  เมื่อเหตุการณ์นี้ทราบไปถึงเจ้าพระฝาง  เจ้าพระฝางเห็นเป็นโอกาสที่จะขยายอำนาจของตน  จึงยกกองทัพมาตีเมืองพิษณุโลก  ตั้งล้อมเมืองอยู่ 2 เดือน  ชาวเมืองก็ลอบเปิดประตูเมือง ให้กองทัพเจ้าพระฝางเข้าเมือง  เจ้าพระฝางก็จับพระอินทร์อากรประหารชีวิต  แล้วกวาดต้อนผู้คนและเก็บทรัพย์สมบัติในเมืองพิษณุโลก  พากลับไปเมืองสวางคบุรี  บรรดาชาวเมืองพิษณุโลก และเมืองพิจิตร ที่หลบหนีการกวาดต้อนได้ ก็พากันอพยพครอบครัวมาพึ่งพระเจ้ากรุงธนบุรี เป็นอันมาก

            พระเจ้ากรุงธนบุรี เห็นว่าการรวมเมืองไทยนั้น  ควรจะปราบชุมนุมเล็ก ๆ ก่อน  ชุมนุมที่จะไปปราบครั้งนี้คือชุมนุมเจ้าพิมาย  พระองค์จึงให้พระมหามนตรี กับพระราชวรินทรยกกำลังไปตีด่านกระโทก  ซึ่งทางฝ่ายเจ้าพิมายให้พระยาวรวงศาธิราชเป็นผู้รักษาด่านอยู่  ส่วนพระองค์ยกไปตีด่านจอหอ  ซึ่งมีพระยาศรีสุริยวงศ์เป็นผู้รักษาด่าน  ทั้งสองทัพตีได้ด้านทั้งสองในเวลาใกล้เคียงกัน  กรมหมื่นเทพพิพิธเห็นว่าจะสู้ไม่ได้ จึงเตรียมหนีไปกรุงศรีสัตนาคนหุต  แต่ถูกขุนชนะกรมการเมืองพิมายจับตัวไว้ได้เสียก่อน  แล้วนำตัวมาถวายพระเจ้ากรุงธนบุรี  ในตอนแรกพระเจ้ากรุงธนบุรีเห็นว่าเป็นโอรสกษัตริย์คิดจะเลี้ยงไว้  แต่กรมหมื่นเทพพิพิธมีขัตติยมานะ ไม่ยอมอ่อนน้อมด้วย  พระองค์จึงให้ประหารเสีย  แล้วตั้งให้ขุนชนะเป็นพระยาคำแหงสงคราม  ครองเมืองนครราชสีมาต่อ
            เมื่อเลิกทัพกลับกรุงธนบุรีแล้ว   พระเจ้ากรุงธนบุรีจึงพระราชทานความดีความชอบแก่แม่ทัพนายกองทั้งหลาย ที่สำคัญตั้งพระราชวรินทร์เป็นพระยาอภัยรณฤทธิ์ และตั้งพระมหามนตรีเป็นพระยาอนุชิตราชา  ในตำแหน่งจางวางกรมตำรวจ ทั้ง 2 คน

            เมื่อต้น ปีฉลู พ.ศ. 2312  หลังจากได้พื้นที่ทางด้านตะวันออกได้บริบูรณ์  เหมือนครั้งกรุงศรีอยุธยา  โดยปราบปรามชุมนุมเจ้าพิมายได้แล้ว  พระเจ้ากรุงธนบุรีก็เตรียมกำลังเพื่อยกไปตีชุมนุมเจ้านคร  ขณะที่เตรียมการอยู่นั้น  ทางเมืองจันทบุรีได้มีใบบอกเข้ามาว่า  ญวนได้ยกกำลังทางเรือมาที่เมืองบันทายมาศ  เล่าลือกันว่าจะเข้ามาตีกรุงธนบุรี  พระเจ้ากรุงธนบุรีจึงให้เตรียมรักษาปากน้ำทั้ง 4 ทาง  และให้พระยาพิชัยนายทหารจีนซึ่งเป็นข้าหลวงเดิม เลื่อนขึ้นเป็นพระยาโกษาธิบดี  มีหน้าที่รักษาปากน้ำ  แต่ต่อมาได้ทราบความว่า  ที่ญวนยกมาครั้งนี้มิใช่มาตีเมืองไทย  แต่มาด้วยเหตุภายในของกัมพูชา  เนื่องจากนักองนนท์ (หรือนักองโนน)  ซึ่งเป็นพระรามราชาชิงราชสมบัติกับ นักองตนซึ่งเป็นสมเด็จพระนารายณ์ราชาเจ้ากรุงกัมพูชา  นักองตนไปขอกำลังญวนมาช่วย  นักองนนท์สู้ไม่ได้ จึงหนีมาพึ่งพระเจ้ากรุงธนบุรี ขอให้ช่วยในฐานะที่เป็นข้าขอบขันฑสีมาเหมือนครั้งกรุงศรีอยุธยา
            พระเจ้ากรุงธนบุรีจึงมีศุภอักษรไปยังสมเด็จพระนารายณ์ราชาว่า  กรุงศรีอยุธยาได้เป็นปกติเช่นเดิมแล้ว ให้ทางกรุงกัมพูชา  ส่งต้นไม้ทองเงิน กับเครื่องราชบรรณาการเข้ามาถวาย ตามราชประเพณีดังแต่ก่อน  แต่สมเด็จพระนารายณ์ราชาตอบมาว่า  พระเจ้ากรุงธนบุรีมิใช่เชื้อพระวงศ์ของพระมหากษัตริย์  ซึ่งครองกรุงศรีอยุธยา  จึงไม่ยอมถวายต้นไม้ทองเงิน  พระเจ้ากรุงธนบุรีก็ขัดเคือง  จึงมีรับสั่งให้จัดกำลัง ยกไปเมืองเขมร โดยแบ่งออกเป็นสองกองทัพ  ให้พระยาอภัยรณฤทธิ์ กับ พระยาอนุชิตราชา คุมกำลัง 2,000 คน  ยกไปจากเมืองนครราชสีมาลงทางช่องเสม็ดไปตีเมืองเสียมราฐทางหนึ่ง  ให้พระยาโกษาธิบดี คุมพล 2,000 ยกไปทางเมืองปราจีณบุรี  เพื่อไปตีเมืองพระตะบองอีกทางหนึ่ง  ทั้งสองเมืองนี้อยู่คนละฝั่งของทะเลสาบเขมร  และสามารถเดินทางต่อไปถึงกรุงกัมพูชาได้ทั้งสอง  การทำศึกครั้งนี้ จะเห็นว่ากำลังที่ยกไปไม่มาก  เมื่อฝ่ายไทยยึดเมืองทั้งสองได้แล้ว ก็จะดูทีท่าของสมเด็จพระนารายณ์ราชา ว่าจะยอมอ่อนน้อมหรือไม่ ถ้าไม่ยอมอ่อนน้อม ก็คงจะต้องรอกองทัพหลวง ที่พระเจ้ากรุงธนบุรีจะได้เสด็จยกตามลงไป ตีกรุงกัมพูชาในฤดูแล้ง  เนื่องจากเวลานั้น ไทยทำศึกอยู่สองด้าน  คือได้ส่งกำลังไปตีชุมนุมเจ้านครด้วย  ดังนั้น พระเจ้ากรุงธนบุรีจึงต้องรอผลการปราบปรามชุมนุมเจ้านครอยู่ที่กรุงธนบุรี  ก่อนที่จะให้มีการปฏิบัติการขั้นต่อไป  เมื่อพระเจ้ากรุงธนบุรีทรงทราบว่า  กองทัพเจ้าพระยาจักรีถอยกลับมาตั้งอยู่ที่เมืองไชยา  ทรงพระดำริเห็นว่าลำพังกองทัพ เจ้าพระยาจักรีคงจะตีเอาเมืองนครศรีธรรมราชไม่ได้  และโอกาสที่จะตีเมืองนครศรีธรรมราชอยู่ในฤดูฝน  มีเวลาพอที่จะทำสงครามเสร็จในฤดูแล้ง  จากนั้นจะได้เสด็จไปกรุงกัมพูชาต่อไป ดังนั้น  เมื่อทราบว่าทางกองทัพที่ยกไปตีกรุงกัมพูชา ยึดได้เมืองเสียมราฐ  และพระตะบองได้แล้ว  พระองค์จึงเสด็จทางเรือ เมื่อเดือน 8 ปีฉลู  พร้อมกองทัพหลวง  จากกรุงธนบุรีลงไปตีเมืองนครศรีธรรมราช  และได้ทรงยับยั้งอยู่ที่เมืองนครศรีธรรมราชจนถึง เดือน 4 ปีฉลู

            ฝ่ายพระยาอภัยรณฤทธิ์  พระยาอนุชิตราชา  ได้ยกกำลังเข้าตีเมืองเสียมราฐได้เมื่อต้นฤดูฝน  สมเด็จพระนารายณ์ราชา  เจ้ากรุงกัมพูชาให้ออกญากลาโหม  คุมกองทัพยกมาเพื่อตีเมืองเสียมราฐกลับคืน  โดยยกกำลังมาทางน้ำมาตามทะเลสาบเขมร  พระยาทั้งสองของไทยก็ตีกองทัพเขมรแตกกลับไป  ออกญากลาโหมบาดเจ็บสาหัสในที่รบ  ครั้นแม่ทัพฝ่ายไทย คือพระยาทั้งสองได้รับท้องตราว่า  พระเจ้ากรุงธนบุรีจะเสด็จไปตีเมืองนครศรีธรรมราชในฤดูฝน  และเมื่อถึงฤดูแล้ง จะเสด็จยกทัพหลวงไปตีกรุงกัมพูชา  จึงได้ตั้งรอกองทัพหลวงอยู่ที่เมืองเสียมราฐ  ครั้นล่วงถึงฤดูแล้ง ยังไม่ได้ยินข่าวว่า กองทัพหลวงจะยกไปตามกำหนด ก็แคลงใจ  ด้วยไม่ทราบว่า พระเจ้ากรุงธนบุรีติดมรสุมอยู่ที่เมืองนครศรีธรรมราช  ทราบแต่เพียงว่า พระเจ้ากรุงธนบุรีตีเมืองนครศรีธรรมราชได้ตั้งแต่เดือน 10  ครั้นเห็นเงียบหายไปนานหลายเดือน  ก็เกิดข่าวลือว่า พระเจ้ากรุงธนบุรีเสด็จไปสิ้นพระชนม์ที่เมืองนครศรีธรรมราช  เมื่อข่าวนี้ทราบไปถึงพระยาทั้งสองก็ตกใจ เกรงจะเกิดความไม่สงบขึ้นที่กรุงธนบุรี  จึงได้ปรึกษากัน แล้วตกลงให้ถอนกำลังกลับมาทางเมืองนครราชสีมา  ส่วนพระยาอนุชิตราชาได้ยกล่วงมาถึงเมืองลพบุรี  เมื่อทราบว่าข่าวนั้นไม่เป็นความจริง จึงหยุดกำลังรออยู่
            ฝ่ายพระยาโกษาธิบดี  ซึ่งตั้งอยู่ที่เมืองพระตะบอง  เมื่อทราบว่ากองทัพไทยทางเมืองเสียมราฐถอนกำลังกลับไป  ก็เกรงว่าถ้าตนตั้งอยู่ที่พระตะบองต่อไป  เขมรจะรวบรวมกำลังมาเข้าโจมตีได้  จึงได้ถอนกำลังกลับมาทางเมืองปราจีนบุรี  แล้วมีใบบอกกล่าวโทษพระยาทั้งสองที่ได้ถอนทัพกลับมา
            เมื่อพระเจ้ากรุงธนบุรีกลับมาถึงกรุงธนบุรี  ได้ทราบความตามใบบอกของพระยาโกษาธิบดี  จึงมีรับสั่งให้ข้าหลวง หาตัวพระยาอนุชิตราชามาถามความทั้งหมด  พระยาอนุชิตราชาก็กราบทูลไปตามความเป็นจริง  พระเจ้ากรุงธนบุรีทราบความแล้ว ก็ตรัสสรรเสริญว่าเป็นการกระทำที่สมควรแล้ว  แล้วพระองค์จึงตรัสสั่งให้กองทัพไทยที่ยกไปตีเขมรทั้งหมด กลับคืนพระนคร  ให้ระงับการตีกรุงกัมพูชาไว้ก่อน

            การยกกำลังไปปราบปรามชุมนุมเจ้านครนั้น  เป็นเวลาเดียวกันกับที่เกิดเหตุการณ์ทางเขมร  ดังที่กล่าวมาแล้ว  พระเจ้ากรุงธนบุรีจำเป็นต้องแบ่งกำลังออกไปปฏิบัติการสองทาง  แต่เนื่องจากพระองค์ได้เตรียมการไปปราบปรามชุมนุมเจ้านครไว้แล้ว  เหตุการณ์ทางเขมรเป็นเหตุการณ์ที่แทรกซ้อนขึ้นมา  แต่ก็มีความจำเป็นที่จะต้องดำเนินการในระดับหนึ่ง  เพื่อรักษาเกียรติภูมิของไทย  ที่กรุงกัมพูชาเคยเป็นข้าขอบขัณฑสีมาของไทยมาก่อน แต่ครั้งกรุงศรีอยุธยา  ดังนั้นในด้านเขมรจึงส่งกำลังไปเพียงเล็กน้อย  เพื่อยึดฐานปฏิบัติการขั้นต้นไว้ก่อน  คอยเวลาที่กำลังส่วนใหญ่ ที่เสร็จภารกิจการปราบปรามชุมนุมเจ้านครแล้ว มาดำเนินการขยายผลต่อไป
            การดำเนินการชุมนุมเจ้านคร  พระเจ้ากรุงธนบุรีทรงให้เจ้าพระยาจักรี (แขก) เป็นแม่ทัพใหญ่ พระยายมราช  พระยาศรีพิพัฒน์  พระยาเพชรบุรี  เป็นนายกอง  คุมกำลังทางบกมีกำลังพล 5,000 คน  ยกไปตีเมืองนครศรีธรรมราช เมื่อประมาณเดือน 4 ปีฉลู พ.ศ. 2312  เมื่อกองทัพยกไปถึงเมืองชุมพร  เมืองไชยา  ตามลำดับกรมการเมืองทั้งสอง ก็เข้ามาอ่อนน้อมแต่โดยดี  แต่เนื่องจากแม่ทัพนายกองที่ยกไปครั้งนั้น ไม่สามัคคีกัน  เมื่อกองทัพยกลงไปถึงแดนเมืองนครศรีธรรมราช  ข้ามแม่น้ำหลวง (แม่น้ำตาปี) ไปถึงท่าหมาก  แขวงอำเภอลำพูน  พบข้าศึกตั้งค่ายสกัดอยู่  กองทัพกรุงธนบุรีเข้าตีค่ายข้าศึกไม่พร้อมกัน จึงเสียทีข้าศึก  พระยาศรีพิฒน์ และพระยาเพชรบุรีตายในที่รบ  พระยาจักรีก็ถอยทัพกลับมาตั้งอยู่ที่เมืองไชยา  ส่วนพระยายมราชก็มีใบบอก กล่าวโทษพระยาจักรีว่า มิได้เป็นใจด้วยราชการ

            เมื่อพระเจ้ากรุงธนบุรีทรงทราบ  ก็ทรงพระดำริเห็นว่า  ลำพังกองทัพข้าราชเห็นจะตีเอาเมืองนครศรีธรรมราชไม่ได้  เมื่อทรงประมาณสถานการณ์แล้วเห็นว่า  ทางด้านเขมรกองทัพไทยตีได้เมืองเสียมราฐ และพระตะบองแล้ว  โอกาสที่จะตีเมืองนครศรีธรรมราชอยู่ในฤดูฝน และจะทำศึกด้านนี้เสร็จทันในฤดูแล้ง  ซึ่งเป็นห้วงเวลาที่เหมาะสมในการไปตีกรุงกัมพูชา  ดังนั้นพระองค์จึงเสด็จโดยกระบวนเรือ  ออกจากกรุงธนบุรี เมื่อเดือน 8 ปีฉลู  พร้อมกองทัพหลวงมีกำลังพล 10,000 คน  ลงไปตีเมืองนครศรีธรรมราช  กระบวนทัพไปถูกพายุที่บางทะลุ  แขวงเมืองเพชรบุรี (บริเวณหาดเจ้าสำราญ  ปัจจุบัน)  ต้องหยุดซ่อมแซมเรือระยะหนึ่ง  จากนั้นจึงยกกำลังไปยังเมืองไชยา  แล้วจัดกำลังทางบก ให้พระยายมราชเป็นกองหน้า  ให้เจ้าพระยาจักรีกับพระยาพิชัยราชา  คุมกำลังทัพหลวงยกลงไปทางหนึ่ง  พระเจ้ากรุงธนบุรีคุมกำลังลงไปอีกทางหนึ่ง  กำหนดให้เข้าตีเมืองนครศรีธรรมราชพร้อมกันทั้งสองทาง
            ครั้งนั้น เจ้านครสำคัญว่ากองทัพกรุงธนบุรี ยกลงไปแต่ทางบกทางเดียวเช่นคราวก่อน  จึงไม่ได้เตรียมการต่อสู้ทางเรือ  กำลังทางเรือของพระเจ้ากรุงธนบุรียกไปถึงปากพญา  อันเป็นปากน้ำเมืองนครศรีธรรมราช  เมื่อวันพฤหัสบดี แรม 6 ค่ำ เดือน 10  พอเจ้านครทราบก็ตกใจ  ให้อุปราชจันทร์นำกำลังไปตั้งค่ายต่อสู้ที่ท่าโพธิ  อันเป็นท่าขึ้นเมืองนครศรีธรรมราช  อยู่ห่างจากตัวเมืองประมาณ 30 เส้น  พระเจ้ากรุงธนบุรียกกำลังเข้าตีค่ายท่าโพธิแตก จับอุปราชจันทร์ได้  เจ้าเมืองนครเห็นสถานการณ์เช่นนั้น ก็ไม่คิดต่อสู้ต่อไป  จึงทิ้งเมือง แล้วพาครอบครัวหนีไปเมืองสงขลา  พระเจ้ากรุงธนบุรีก็ได้เมืองนครศรีธรรมราช  ส่วนเจ้าพระยาจักรียกกำลังไปทางบก ไปถึงเมืองนครศรีธรรมราช  หลังจากพระเจ้ากรุงธนบุรีตีเมืองได้ 8 วัน  จึงถูกภาคทัณฑ์โทษที่ไปไม่พ้นตามกำหนด  และให้เจ้าพระยาจักรีกับพระยาพิชัยราชา  คุมกำลังทางบก  ทางเรือ ไปตามจับเจ้านครเป็นการแก้ตัว  จากนั้นพระเจ้ากรุงธนบุรี ก็ยกกองทัพหลวงออกจากเมืองนครศรีธรรมราช  เมื่อวันศุกร์ ขึ้น 6 ค่ำ เดือน 11  ตามลงไปยังเมืองสงขลา

            กองทัพเจ้าพระยาจักรีกับพระยาอภัยราชายกไปถึงเมืองสงขลา  ได้ทราบความว่าพระยาพัทลุงกับหลวงสงขลา  พาเจ้านครหนีลงไปทางใต้  ก็ยกกำลังไปถึงเมืองเทพา  อันเป็นเมืองขึ้นของสงขลาอยู่ต่อแดนเมืองมลายู  สืบทราบว่าเจ้านครหนีไปอาศัยพระยาปัตตานีศรีสุลต่านอยู่ที่เมืองปัตตานี  เจ้าพระยาจักรีจึงมีศุกอักษรไปยังพระยาปัตตานี ขอให้ส่งตัวเจ้านครมาให้  พระยาปัตตานีเกรงกลัว  จึงจับเจ้านครพร้อมสมัคพรรคพวกส่งมาให้ เจ้าพระยาจักรีนำกำลังมาเฝ้าพระเจ้ากรุงธนบุรีที่เมืองสงขลา  เมื่อพระเจ้ากรุงธนบุรีจัดการเมืองสงขลาและพัทลุงเรียบร้อยแล้ว  ก็เสด็จกลับมาเมืองนครศรีธรรมราช  มาถึงเมื่อวันศุกร์ ขึ้น 2 ค่ำ เดือน 12  แต่เนื่อจากในห้วงเวลานั้นเป็นมรสุมแรงทะเลมีคลื่นใหญ่  และฝนตกชุกยังเดินทางไม่ได้  จึงยับยั้งอยู่ที่เมืองนครศรีธรรมราชจนถึง เดือน 4 ปีฉลู  สิ้นมรสุมแล้วจึงตั้งเจ้านราสุริยวงศ์ผู้เป็นหลานเธอ  ให้ครองเมืองนครศรีธรรมราช  แล้วให้เลิกทัพกลับพระนคร

            ล่วงมาถึงปีขาล พ.ศ. 2313  มีข่าวมาถึงกรุงธนบุรีว่า  เมื่อเดือน 6 ปีขาล  เจ้าพระฝางให้ส่งกำลังลงมาลาดตระเวณถึงเมืองอุทัยธานี และเมืองชัยนาท  เป็นทำนองว่าจะคิดลงมาตีกรุงธนบุรี  พระเจ้ากรุงธนบุรีจึงมีรับสั่งให้เตรียมกองทัพ  จะยกไปตีเมืองเหนือในปีนั้น  ขณะนั้นพวกฮอลันดาจากเมืองยะกะตรา (จาร์กาตา)  ส่งปืนใหญ่มาถวาย และแขกเมืองตรังกานู ก็นำปืนคาบศิลาเข้ามาถวาย จำนวน 2,000 กระบอก  พอเหมาะแก่พระราชประสงค์ของพระเจ้ากรุงธนบุรี ที่จะใช้ทำศึกต่อไปในครั้งนี้
            พระเจ้ากรุงธนบุรีเสด็จโดยกระบวนทัพเรือ  ยกกำลังออกจากกรุงธนบุรี เมื่อวันเสาร์ แรม 14 ค่ำ เดือน 8  ไปประชุมพล ณ ที่แห่งใดไม่ปรากฎหลักฐาน  จัดกำลังเป็น 3 ทัพ  ทัพที่ 1  พระเจ้ากรุงธนบุรีเสด็จไปโดยขบวนเรือมีกำลังพล 12,000 คน  ทัพที่ 2  พระยาอนุชิตราชา  ซึ่งได้เลื่อนขึ้นเป็นพระยายมราช ถือพล 5,000 คน  ยกไปทางบกข้างฟากตะวันออกของแม่น้ำแควใหญ่  กองทัพที่ 3  พระยาพิชัยราชา ถือพล 5,000 คน  ยกไปทางข้างฟากตะวันตก
            ฝ่ายเจ้าพระยาฝาง  เมื่อทราบว่ากองทัพกรุงธนบุรียกกำลังขึ้นไปดังกล่าว  จึงให้หลวงโกษา  ยังคุมกำลังมาตั้งรับอยู่ที่เมืองพิษณุโลก
            กองทัพหลวงของพระเจ้ากรุงธนบุรี  ยกขึ้นไปถึงเมืองพิษณุโลก เมื่อ วันเสาร์ แรม 2 ค่ำ เดือน 9  พระเจ้ากรุงธนบุรีมีรับสั่งให้เข้าปล้นเมืองในค่ำวันนั้น ก็ได้เมืองพิษณุโลก  หลวงโกษา ยัง หนีไปเมืองเมืองสวางคบุรี  พระเจ้ากรุงธนบุรีได้เมืองพิษณุโลกแล้ว  กองทัพที่ยกไปทางบกยังขึ้นไปไม่ถึงทั้งสองทัพ  ด้วยเป็นฤดูฝนหนทางลำบาก  พระองค์ประทับที่เมืองพิษณุโลกอยู่ 9 วัน  กองทัพพระยายมราชจึงเดินทางไปถึง  และต่อมาอีก 2 วัน  กองทัพพระยาพิชัยจึงยกมาถึง  เมื่อกำลังพร้อมแล้ว  พระเจ้ากรุงธนบุรีจึงทรงให้กำลังทางบก รีบยกตามข้าศึกที่แตกหนีไปยังสวางคบุรี  พร้อมกันทั้งสองทาง  รับกำลังทางเรือให้คอยเวลาน้ำเหนือหลากลงมาก่อน  ด้วยทรงพระราชดำริว่า  ในเวลานั้นน้ำในแม่น้ำยังน้อย  หนทางต่อไปลำน้ำแคบ และตลิ่งสูง  ถ้าข้าศึกยกกำลังมาดักทางเรือจะเสียเปรียบข้าศึก  ทรงคาดการณ์ว่าน้ำจะหลากลงมาในไม่ช้า  และก็เป็นจริงตามนั้น  พระเจ้ากรุงธนบุรี  ก็เสด็จยกกำลังทางเรือขึ้นไปจากเมืองพิษณุโลก

            กองทัพพระยายมราชกับพระยาพิชัยราชา  เมื่อยกไปถึงเมืองสวางคบุรีแล้วก็ล้อมเมืองไว้  เจ้าพระฝางรักษาเมืองไว้ได้ 3 วัน  ก็นำกำลังยกออกจากเมือง ตีฝ่าวงล้อมหนีขึ้นไปทางเหนือ  ชุมนุมเจ้าพระฝางก็ตกอยู่ในอำนาจกรุงธนบุรี
            เมื่อพระเจ้ากรุงธนบุรีปราบชุมนุมเจ้าพระฝางได้แล้ว  ก็เท่ากับได้เมืองเหนือกลับมาทั้งหมด พระองค์ได้ประทับจัดการปกครองเมืองเหนืออยู่ตลอดฤดูน้ำ  เกลี้ยกล่อมราษฎรที่แตกฉานซ่านเซ็น ให้กลับมาอยู่ตามภูมิลำเนาเดิม  จัดการสำรวจไพร่พลในเมืองเหนือทั้งปวง  พบว่า เมืองพิษณุโลกมีพลเมือง15,000 คน  เมืองสวรรคโลก มี 7,000 คน  เมืองพิชัย รวมทั้งเมือง สวรรคบุรี มี 9,000 คน  เมืองสุโขทัย มี 5,000 คน  เมืองกำแพงเพชร  และเมืองนครสวรรค์ มีเมืองละ 3,000 คนเศษ  จากนั้นได้ทรงตั้งข้าราชการซึ่งมีบำเหน็จความชอบในการสงครามครั้งนั้นคือ
            พระยายมราช ให้เป็นเจ้าพระยาสุรสีห์พิษณวาธิราช  อยู่สำเร็จราชการเมืองพิษณุโลก
            พระยาพิชัยราชา  ให้เป็นเจ้าพระยาพิชัยราชา  สำเร็จราชการเมืองสวรรคโลก
            พระยาสีหราชเดโชชัย  ให้เป็นพระยาพิชัย
            พระยาท้ายน้ำ  ให้เป็นพระยาสุโขทัย
            พระยาสุรบดินทร์  เมืองชัยนาท  ให้เป็นพระยากำแพงเพชร
            พระยาอนุรักษ์ภูธร  ให้เป็นพระยานครสวรรค์
            เจ้าพระยาจักรี (แขก) นั้นอ่อนแอในสงคราม  มีรับสั่งให้เอาออกเสียจากตำแหน่งสมุหนายก
            พระยาอภัยรณฤทธิ์ ให้เป็นพระยายมราช  และให้บัญชาการกระทรวงมหาดไทยแทนสมุหนายกด้วย เมื่อจัดการหัวเมืองเหนือเสร็จแล้ว จึงเสด็จกลับกรุงธนบุรี