ทางพม่า เมื่อพระเจ้าจิงกูจาขึ้นครองราชย์แล้ว เห็นว่าแคว้นลานนาไทย 57 หัวเมือง  มีเมืองเชียงใหม่เป็นต้น  ยังถือว่าเป็นเมืองขึ้นสำคัญของพม่า  พม่าได้อาศัยแว่นแคว้นลานนาไทย จึงสามารถเอาเมืองหลวงพระบาง และเมืองเวียงจันทน์มาอยู่ในอำนาจได้  พระเจ้าจิงกูจาเห็นว่า ไทยชิงเอาหัวเมืองในแว่นแคว้นลานนามาเกือบหมด  ยังเหลือเป็นของพม่าอยู่แต่หัวเมืองในลุ่มน้ำโขง คือหัวเมืองเชียงราย และเมืองเชียงแสนเป็นต้น  พระเจ้าจิงกูจาจึงให้เกณฑ์กองทัพพม่ามอญ มีกำลังพล 6,000 คน  ให้อำมลอกหวุ่นเป็นแม่ทัพ ให้ต่อหวุ่น กับพระยาอู่มอญเป็นปลัดทัพ  ยกมาตีเมืองเชียงใหม่ เมื่อปีวอก พ.ศ. 2319  ให้มาสมทบกับ กองทัพโปมะยุง่วนซึ่งตั้งอยู่ที่เมืองเชียงแสน  พร้อมกับลงมาตีเมืองเชียงใหม่
   พระยาจ่าบ้าน ผู้ครองเมืองเชียงใหม่  และได้รับแต่งตั้งให้เป็นพระยาวชิรปราการ  เห็นกองทัพพม่ายกมามีมาก เหลือกำลังที่จะต่อสู้ได้  ดังนั้น เมื่อได้มีใบบอกมายังกรุงธนบุรีแล้ว  ก็อพยพครอบครัวทิ้งเมืองเชียงใหม่ หนีลงมาเมืองสวรรคโลก  พระเจ้ากรุงธนบุรีจึงให้มีตราสั่งเจ้าพระยาสุรสีห์  ให้คุมกองทัพหัวเมืองเหนือ ขึ้นไปสมทบกับพระยากาวิละเจ้าเมืองนครลำปาง  ยกไปตีเอาเมืองเชียงใหม่คืน  เมื่อได้เมืองเชียงใหม่คืนแล้ว  พระเจ้ากรุงธนบุรีทรงพระราชดำริว่า  เมืองเชียงใหม่นั้นผู้คนมีไม่พอที่จะรักษาเมืองได้ เมื่อกองทัพไทยยกกลับลงมาแล้ว  พม่ายกทัพกลับมา ก็จะเสียเมืองเชียงใหม่อีก  จึงมีรับสั่งให้ทิ้งเมืองเชียงใหม่เสีย  เมืองเชียงใหม่จึงถูกทิ้งร้างไปเป็นเวลา 15 ปี  จนในรัชกาลพระบาทสมเด็จพระพุทธยอดฟ้า ฯ  แห่งกรุงรัตนโกสินทร์ จึงได้กลับตั้งขึ้นอีก
            สงครามครั้งนี้นับเป็นสงครามครั้งที่ 10  และเป็นครั้งสุดท้ายที่ไทยรบกับพม่าในสมัยกรุงธนบุรี  ต่อมาไทยกับพม่าได้ว่างเว้นสงครามต่อกัน ถึง 8 ปี

            ในระหว่างที่พระเจ้ากรุงธนบุรี ติดรบพุ่งอยู่กับอะแซหวุ่นกี้นั้น  พระยาเจ้าเมืองนางรอง ซึ่งเป็นเมืองขึ้นของเมืองนครราชสีมา  เกิดวิวาทกับพระยานครราชสีมา  แล้วเอาเมืองนางรองไปขอขึ้นกับเจ้าโอ  เจ้าเมืองนครจำปาศักดิ์  ซึ่งตั้งตัวเป็นอิสระอยู่ในสมัยนั้น  พระยานครราชสีมาจึงบอกเข้ามายังกรุงธนบุรีว่า พระยานางรองเป็นกบฎ  เมื่อเดือน 4 ปีวอก  พ.ศ. 2319
           พระเจ้ากรุงธนบุรี  จึงมีรับสั่งให้เจ้าพระยาจักรี  ยกกำลังไปปราบเมืองนางรอง  เจ้าพระยาจักรีขึ้นไปถึงเมืองนครราชสีมา  ให้กองทัพหน้ายกออกไปตีเมืองนางรอง  จับตัวพระยานางรองได้  พิจารณาความเป็นสัตย์ ก็ให้ประหารชีวิตเสีย  เมื่อปราบปรามเมืองนางรองเสร็จแล้ว  เจ้าพระยาจักรีได้ทราบความว่า  เจ้าโอกับเจ้าอินทร์อุปราชเมืองจำปาศักดิ์  เตรียมกองทัพมีกำลังพล 10,000 คนเศษ  จะยกมาตีเมืองนครราชสีมา  จึงบอกความเข้ามายังกรุงธนบุรี  เมื่อต้นปีระกา พ.ศ. 2320  พระเจ้ากรุงธนบุรีจึงมีรับสั่งให้เจ้าพระยาสุรสีห์  ยกกองทัพหนุนขึ้นไป  แล้วให้เจ้าพระยาทั้งสองไปปราบปรามเมืองนครจำปาศักดิ์เสียด้วย  เจ้าโอกับเจ้าอินทร์สู้ไม่ได้ก็หนีลงไปทางใต้  กองทัพไทยตามไปจับได้ที่เมืองโขง (เมืองสีทันดรในปัจจุบัน) คนหนึ่ง ที่เมืองอัตปือ  อีกคนหนึ่ง  จึงได้เมืองโขลงและเมืองอัตปือมาเป็นของไทยในครั้งนั้น
                เมื่อเจ้าพระยาทั้งสองได้เมืองนครจำปาศักดิ์แล้ว  จึงให้ไปเกลี้ยกล่อมหัวเมืองเขมรป่าดง  ซึ่งตั้งอยู่ระหว่างเมืองนครจำปาศักดิ์ กับเมืองนครราชสีมาทางตอนใต้  ได้แก่  เมืองสุรินทร์  เมืองสังขะ และเมืองขุขัน  ทั้งสามเมืองได้พากันมาอ่อนน้อม  ยอมเป็นข้าขอบขัณฑสีมาของไทยตั้งแต่นั้นมา  เมื่อเสร็จราชการกองทัพกลับมาถึงกรุงธนบุรี  พระเจ้ากรุงธนบุรีทรงปูนบำเหน็จแก่แม่ทัพนายกองที่มีความชอบ  เลื่อนยศเจ้าพระยาจักรีขึ้นเป็นสมเด็จพระยามหากษัตริย์ศึก  มีเครื่องยศอย่างเจ้ากรม  และคงตำแหน่งเป็นสมุหนายกอย่างเดิม

            ในปีจอ พ.ศ. 2321  พระวอ เสนาบดีเมืองเวียงจันทน์  เกิดวิวาทรบพุ่งกับเจ้าเวียงจันทน์
พระวอสู้ไม่ได้จึงหนีมาอาศัยอยู่กับเจ้านครจำปาศักดิ์  แล้วพาสมัคพรรคพวกมาตั้งภูมิลำเนาอยู่ที่ดอนมดแดงริมแม่น้ำมูล  เหนือเมืองนครจำปาศักดิ์  อันเป็นที่ตั้งของจังหวัดอุบลราชธานีในปัจจุบัน  เมื่อไทยไปตีเมืองจำปาศักดิ์  พระวอได้มาอ่อนน้อมขอขึ้นต่อกรุงธนบุรี  ครั้งกองทัพไทยยกทัพมาแล้ว  เจ้าเวียงจันทน์ให้พระยาสุโพ  ยกกำลังลงมาตีเมืองดอนมดแดง  แล้วจับพระวอฆ่าเสีย  พระเจ้ากรุงธนบุรีทราบก็ทรงขัดเคือง  จึงมีรับสั่งให้สมเด็จเจ้าพระยามหากษัตริย์ศึกกับเจ้าพระยาสุรสีห์  ยกกองทัพไปตีเมืองเวียงจันทน์  เมื่อเดือนอ้าย ปีจอ พ.ศ. 2321
            กองทัพไทยยกออกจากกรุงธนบุรี  ขึ้นไปตั้งประชุมพลที่เมืองนครราชสีมา  รวบรวมกำลังพลได้ 20,000 คน  สมเด็จเจ้าพระยามหากษัตริย์ศึกยกไปทางหนึ่ง  ให้เจ้าพระยาสุรสีห์ลงไปเกณฑ์กองทัพเรือที่กรุงกัมพูชา มีกำลังพล 10,000 คน  ยกไปทางแม่น้ำโขงอีกทางหนึ่ง  โดยขุดคลองอ้อมลีผี  มาถึงนครจำปาศักดิ์แล้วเข้าตีเมืองนครพนม และเมืองหนองคาย  ส่วนกำลังทางบกก็เข้าตีหัวเมืองรายทางที่ขึ้นกรุงศรีสัตนาคนหุต  ไปตามลำดับ  แล้วบรรจบกำลังกันที่เมืองเวียงจันทน์

            ครั้งนั้น เจ้าหลวงพระบางได้ทราบว่าไทยยกกำลังทางบกทางเรือ ขึ้นไปตีเมืองเวียงจันทน์  พิจารณาแล้วเห็นว่า  ถ้านิ่งเฉยอยู่  ถ้าไทยได้เมืองเวียงจันทน์แล้ว คงจะเลยไปตีเมืองหลวงพระบางด้วย  และด้วยเหตุอีกประการหนึ่งคือ เจ้าหลวงพระบางนั้นเป็นอริกับเจ้าเวียงจันทน์มาแต่ก่อน  ดังนั้นจึงได้แต่งทูตมาหาสมเด็จเจ้าพระยามหากษัตริย์ศึก  รับอาสาจะให้กองทัพหลวงพระบาง ลงมาตีเมืองเวียงจันทน์ด้านเหนือ  และจะขอเอากรุงธนบุรีเป็นที่พึ่งต่อไป  สมเด็จพระยามหากษัตริย์ศึก จึงให้กองกำลังของพระยาเพชรบูรณ์กำกับทัพเมืองหลวงพระบาง  เข้าตีทางด้านเหนือของเมืองเวียงจันทน์
            ฝ่ายเจ้ากรุงศรีสัตนาคนหุต  ตั้งแต่ทราบว่ากองทัพไทยยกขึ้นไปก็เตรียมต่อสู้  โดยได้แต่งกองทัพ ให้มาคอยยับยั้งกองทัพไทย ตามหัวเมืองและตามด่านที่สำคัญหลายแห่ง  แต่ก็พ่ายแก่ไทยแตกหนีไปตามลำดับ  จนกองทัพกรุงธนบุรีขึ้นไปถึงเมืองเวียงจันทน์  แล้วเข้าล้อมเมืองไว้  ได้รบพุ่งกันอยู่ถึง 4 เดือน  เห็นเหลือกำลังจะรักษาเมืองเวียงจันทน์ไว้ได้  จึงพาเจ้าอินท์เจ้าพรหมราชบุตร และคนสนิทหนีไปเมืองคำเกิด ทางต่อแดนญวน  กองทัพไทยก็เข้าเมืองเวียงจันทน์ได้  จับได้เจ้าอุปราช  เจ้านันทเสน และญาติวงศ์เจ้ากรุงศรีสัตนาคนหุต กับทั้งผู้คนพาหนะเครื่องศัตราวุธ และทรัพย์สิ่งของทั้งปวงเป็นอันมาก
            ฝ่ายชนะศึกครั้งนี้ได้เมืองหลวงพระบาง  เมืองเวียงจันทน์กับหัวเมืองทั้งปวง มาเป็นข้าขอบขัณฑสีมา  ขยายพระราชอาณาเขตทางด้านทิศตะวันออก  และด้านทิศเหนือออกไปจนจดเขตแดนญวน และเขตแดนเมืองตังเกี๋ย  และเมื่อสมเด็จเจ้าพระยามหากษัตริย์ศึก  ยกกองทัพกลับมากรุงธนบุรี  ก็ให้อัญเชิญพระพุทธมหามณีรัตนปฎิมากร  แก้วมรกตกับพระบาง  จากเมืองเวียงจันทน์มายังกรุงธนบุรีด้วย

            ในปีชวด พ.ศ. 2323  กรุงกัมพูชาเกิดเป็นจลาจล  เนื่องด้วยเดิมนักองตนกับองค์นนท์  ชิงราชสมบัติกัน  ต่อมาปรองดองกันได้  พระเจ้ากรุงธนบุรีจึงทรงตั้งนักองนนท์  เป็นสมเด็จพระรามราชาครองกรุงกัมพชา  ให้นักองตนเป็นมหาอุปโยราช  และให้นักองธรรมเป็นมหาอุปราช  ต่อมามหาอุปราชถูกลอบฆ่าตาย และมหาอุปโยราช ก็เป็นโรคปัจจุบัน สิ้นชีพลงอีกองค์หนึ่ง  บรรดาขุนนางเขมรที่เป็นพวกของมหาอุปโยราช พากันเข้าใจว่า  สมเด็จพระรามราชาเป็นผู้ฆ่าทั้งสององค์นั้น  จึงคบคิดกันเป็นกบฎ  จับสมเด็จพระรามราชาถ่วงน้ำเสีย  กรุงกัมพูชาก็สิ้นเจ้านายที่จะปกครอง  คงเหลือแต่นักองเองบุตรของนักองตนที่เป็นมหาอุปโยราชยังเล็ก อายุได้ 4 ขวบ  ฟ้าทะละหะชื่อมู  จึงว่าราชการกรุงกัมพูชาแทนนักองเองต่อมา  ในตอนแรก็ยอมขึ้นอยู่กับไทยเหมือนก่อน ครั้งต่อมา ฟ้าทะละหะตั้งตัวเป็นเจ้ามหาอุปราช  แล้วฝักฝ่ายกับญวน  ประสงค์จะเป็นเจ้ากรุงกัมพูชาเสียเอง
            พระเจ้ากรุงธนบุรีทรงพระราชดำริว่า  จะปล่อยกรุงกัมพูชาไว้ไม่ได้  จึงมีรับสั่งให้เเกณฑ์กองทัพมีกำลังพล 10,000 คน  ให้สมเด็จเจ้าพระยามหากษัตริย์ศึก  ถืออาญาสิทธิเป็นแม่ทัพใหญ่  เจ้าพระยาสุรสีห์เป็นแม่ทัพหน้า  เจ้าฟ้ากรมขุนอินทรพิทักษ์เป็นกองหนุน พระยากำแหงสงคราม  พระยานครราชสีมา  เป็นเกียกกาย  พระยานครสวรรค์เป็นยกกระบัตร กรมขุนรามภูเบศรเป็นกองหลัง พระยาธรรมาเป็นกองลำเลียง  ยกกำลังไปตีกรุงกัมพูชา  และมีรับสั่งว่า  เมื่อตีกรุงกัมพูชาได้แล้ว  ให้สมเด็จเจ้าพระยามหากษัตริย์ศึก  อภิเษกเจ้าฟ้ากรมขุมอินทรพิทักษ์  ให้ครองกรุงกัมพูชาต่อไป
            การเดินทัพไปครั้งนี้  สมเด็จเจ้าพระยามหากษัตริย์ศึก  นำกำลังไปตั้งอยู่ที่เมืองเสียมราฐ  ให้เจ้าพระยาสุรสีห์ยกกำลังไปทางทะเลสาบ  ด้านตะวันตกไปตีเมืองบันทายเพชร  อันเป็นราชธานีกรุงกัมพูชา  ให้กองทัพเจ้าฟ้ากรมขุนอินทรพิทักษ์  กองทัพพระยากำแหงสงครามยกหนุนไปด้วย  ให้กองทัพกรมขุนรามภูเบศร์     กองทัพพระยาธรรมายกไปทางริมทะเลสาบฟากตะวันออก  ไปตั้งอยู่ที่เมืองกำปงสวาย
            ฝ่ายฟ้าทะละหะ  รู้ว่ากองทัพไทยยกลงไป เห็นเหลือกำลังที่จะต่อสู้  จึงทิ้งเมืองบันทายเพชร  อพยพครอบครัวไปอยู่เมืองพนมเปญ  แล้วไปขอกองทัพญวนที่เมืองไซ่ง่อน  ญวนได้ยกทัพเรือมาที่เมืองพนมเปญ  กองทัพเจ้าพระยาสุรสีห์ยกตามลงไป  ทราบว่ากองทัพญวนมาตั้งอยู่ที่เมืองพนมเปญ  จึงบอกมายังสมเด็จเจ้าพระยามหากษัตริย์ศึก  แล้วตั้งค่ายคอยคำสั่งแม่ทัพใหญ่อยู่  ยังไม่ได้รบกับญวน  ส่วนเจ้าฟ้ากรมขุนอินทรพิทักษ์  ก็ยกกำลังไปตั้งอยู่ที่เมืองบันทายเพชร
            การสงครามด้านเขมรได้หยุดอยู่เพียงนี้  ด้วยทางกรุงธนบุรีเกิดเป็นจลาจล  สมเด็จเจ้าพระยามหากษัตริย์ศึก ต้องเลิกทัพกลับมาปราบยุคเข็ญ
            สมเด็จพระเจ้าตากสินมหาราชทรงกอบกู้อิสรภาพของไทยจากข้าศึกที่มาย่ำยีไทยอย่างยับเยินที่สุดในประวัติศาสตร์ชาติไทย ได้ระยะเวลาอันรวดเร็ว  นับเป็นพระอัจฉริยภาพอันสูงส่ง  ทรงรวบรวมไทยให้กลับเป็นปึกแผ่นอันหนึ่งอันเดียวกัน  ขยายขอบขัณฑสีมาออกไปทั่วทุกทิศเป็นที่คร้ามเกรงของบรรดาประเทศต่าง ๆ ที่มีอาณาเขตติดต่อกับไทย  เป็นรากฐานให้ไทยดำรงความยิ่งใหญ่ในแหลมทอง  ตราบเท่าทุกวันนี้