เมืองทวาย และเมืองตะนาวศรี เป็นเมืองขึ้นของไทยแต่ครั้งกรุงสุโขทัยเป็นราชธานี มาตกเป็นของพม่า เมื่อครั้งพระเจ้าหงสาวดีบุเรงนองตีได้กรุงศรีอยุธยา  ด้วยเหตุนี้ สมเด็จพระนเรศวรจึงทรงให้ไปตีก่อนเมืองอื่น  เมืองทวายอยู่ต่อแดนมอญ ข้างเหนือเมืองตะนาวศรี พลเมืองเป็นทวายชาติหนึ่งต่างหาก  ขึ้นกรุงศรีอยุธยาเหมือนอย่างประเทศราช  เมืองตะนาวศรีอยู่ใต้เมืองทวายมาต่อกับเมืองชุมพร  พลเมืองมีทั้งพวกเม็งและไทยปนกัน  เมืองมะริดอันเป็นเมืองขึ้น  ตั้งอยู่ที่ปากน้ำเมืองตะนาวศรี  มีเรือกำปั่นแขกฝรั่งมาค้าขายที่เมืองนี้  และมีทางขนสินค้ามากรุงศรีอยุธยาได้สะดวก  เมืองมะริดจึงกลายเป็นเมืองท่าของไทยทางอ่าวบังกล่า  ซึ่งเรียกว่าทะเลตะวันตก  ทางกรุงศรีอยุธยาจึงตั้งข้าราชการในกรุง  ออกไปเป็นเจ้าเมืองตะนาวศรีอย่างหัวเมืองทั้งปวงมาแต่โบราณ  เมื่อพม่าชิงเอาเมืองทวายกับตะนาวศรีไป  ก็เอาแบบอย่างไทยไปปกครอง
            เมื่อพม่าเจ้าเมืองตะนาวศรี ทราบข่าวว่ากองทัพไทยจะยกไปตีเมือง  ก็รีบบอกไปยังกรุงหงสาวดี ขอกองทัพมาช่วย  ครั้งนั้น พระเจ้าหงสาวดีนันทบุเรง  ทรงทรงพิโรธแม่ทัพนายกองที่มาทัพกับพระมหาอุปราชา  จึงทรงให้เขาเหล่านั้น  คุมกองทัพมาช่วยรักษาเมืองทวาย  และเมืองตะนาวศรี  ให้มารบกับไทยแก้ตัวใหม่  ขณะที่กำลังเตรียมทัพอยู่  เจ้าพระยาจักรีก็ยกทัพไปถึงเมืองตะนาวศรีเสียก่อน  แล้วล้อมเมืองไว้  ทางตะนาวศรีสู้อยู่ได้ 15 วันก็เสียเมืองแก่ไทย  ส่วนกองทัพพระยาพระคลังที่ยกไปตีเมืองทวาย ได้รบพุ่งกับข้าศึกตรงด่านเชิงเขาบรรทัดครั้งหนึ่ง  ฝ่ายไทยตีข้าศึกแตกพ่ายไป  จากนั้น กองทัพพระยาพระคลังก็ยกไปล้อมเมืองทวาย  ล้อมอยู่ได้ 20 วัน ทางเมืองทวายก็ออกมาอ่อนน้อม ยอมเป็นข้าขอบขัณฑสีมา  ของกรุงศรีอยุธยาดังแต่ก่อน
            ฝ่ายพระยาจักรี  เมื่อได้เมืองตะนาวศรีและเมืองมะริดแล้ว  วิตกว่าเมืองทวายซึ่งอยู่ต้นทาง  เกรงทางข้าศึกยกทัพมาตีกระหนาบกองทัพพระยาพระคลัง  จึงให้จับเรือกำปั่นที่มาค้าขายอยู่ที่เมืองมะริด  ได้เรือสลุปของฝรั่ง ลำหนึ่ง  ของแขก 2 ลำ  และเรือพื้นเมืองอีก 150 ลำ  จัดเป็นกองเรือรบ  ให้พระยาเทพอรชุนเป็นนายทัพเรือ  คุมกำลังพล 10,000 คน  ยกไปเมืองทวายทางทะเล  ให้พระยาศรีไสยณรงค์ คุมกำลังพล 10,000 คน  อยู่รักษาเมืองตะนาวศรี  แล้วเจ้าพระยาจักรียกกำลังพล 30,000 คน  ยกขึ้นไปเมืองทวายทางบก  กองกำลังทางเรือของพระยาเทพอรชุน  ยกไปทางทะเล ถึงตำบลบ้านบ่อในแดนเมืองทวาย  ก็ปะทะกับกำลังทางเรือของสมิงอุบากอง สมิงพระตะบะ ซึ่งพระเจ้าหงสาวดีให้ลงมาช่วยรักษาเมืองตะนาวศรี  มีกำลังทางเรือประมาณ 2,000 ลำ  กำลังพลประมาณ 10,000 คน  ก็เข้ารบพุ่งกันทางทะเล ตั้งแต่เช้าถึงเที่ยง ยังไม่แพ้ชนะกัน  ถึงเวลาบ่ายลมตั้งคลื่นใหญ่  จึงต้องทอดสมอเรือ รอกันอยู่ทั้งสองฝ่าย
            ฝ่ายพระยาพระคลัง เมื่อได้ตีเมืองทวายแล้ว  ก็เป็นห่วงทางเจ้าพระยาจักรี  เนื่องจากไม่ได้ข่าวว่าตีเมืองตะนาวศรีได้แล้วหรือไม่  จึงให้จัดกำลังทางเรือ  มีจำนวนเรือ 100 ลำ  กับกำลังพล 5,000 คนให้พระยาพิชัยสงคราม  พระยารามคำแหง คุมกำลังไปช่วยเจ้าพระยาจักรีที่เมืองตะนาวศรี  พอกองทัพยกออกจากเมืองทวาย  ก็ได้ยินเสียงปืนดังขึ้นทางทิศใต้  จึงให้ขุนโจมจตุรงค์ คุมเรือลาดตะเวณลงไปสืบ  ได้ความว่า กองกำลังทางเรือของไทยยกขึ้นมาจากทางตะนาวศรี  กำลังต่อสู้อยู่กับกองกำลังทางเรือของพม่า  ฝ่ายไทยจึงยกกองทัพเข้าตีกระหนาบพม่าลงไปจากทางเหนือ  กองทัพไทยยิงถูก สมิงอุบากองนายทัพพม่าตายในที่รบ  และยิงเรือสมิงพระตะบะ  และเรือข้าศึกจมอีกหลายลำ  กองกำลังทางเรือของพม่าก็แตก  กองทัพไทยจับเป็นได้ประมาณ 500 คน  ได้เรือและเครื่องศัตราวุธเป็นจำนวนมาก
            ฝ่ายไทยได้ทราบความจากพวกเชลยว่า  ยังมีกองทัพข้าศึกยกมาทางบก จากเมืองเมาะตะมะจะลงมาช่วยเมืองทวาย
เจ้าพระยาจักรีกับพระยาพระคลัง  จึงจัดกำลังทางบกขึ้นไปทางแม่น้ำทวายเป็นสองทาง  โดยที่กองทัพเจ้าพระยาจักรี ยกขึ้นไปทางฝั่งตะวันออก  กองทัพพระยาพระคลังยกไปทางฝั่งตะวันตกของแม่น้ำ  ไปดักซุ่มอยู่สองฟากทางที่กองทัพข้าศึกจะยกลงมา  กองทัพข้าศึกมีเจ้าเมืองมล่วนเป็นนายทัพ  ยกลงมาทางฝั่งตะวันออกของแม่น้ำทางหนึ่ง  ตรงมาทางเมืองกลิอ่อง หมายที่จะเข้าเมืองทวายทางตำบลเสือข้าม  โดยที่ไม่รู้ว่า เมืองทวายและเมืองตะนาวศรีเสียแก่ไทยแล้ว  ส่วนเจ้าเมืองกลิตองปุ ก็คุมกองทัพ มาทางชายทะเลด้านตะวันตก  มาถึงป่าเหนือบ้านหวุ่นโพะ  ฝ่ายไทยเห็นฝ่ายพม่า  ยกกำลังถลำเข้ามาในบริเวณที่ซุ่มอยู่  ก็ออกระดมโจมตีทั้งสองกองทัพ  ฝ่ายข้าศึกไม่ทันรู้ตัวก็แตกพ่าย  เสียช้างม้าผู้คนและเครื่องศัตราวุธให้แก่ฝ่ายไทยเป็นอันมาก  ฝ่ายไทยจับได้นายทัพนายกอง 11 คน  ไพร่พล 400 คนเศษ  เมื่อความทราบถึงสมเด็จพระนเรศวร  พระองค์ก็โปรดให้พระยาศรีไสยณรงค์ อยู่รักษาเมืองตะนาวศรีต่อไป  ส่วนเมืองทวาย ก็ให้เจ้าเมืองกรมการ  เข้ามาเฝ้าถือน้ำพิพัฒน์สัจจา แล้วโปรดให้กลับไปรักษาเมืองตามเดิม  แล้วมีตราให้กองทัพกลับพระนคร เมื่อปี มะเส็ง พ.ศ. 2136
 
 

            สมเด็จพระนเรศวรทรงแค้นเคืองเขมร  ที่ลอบเข้ามาทำร้ายไทย ทุกครั้งที่ไทยเกิดมีภัยพิบัติและอ่อนกำลังลง  ดังนั้น พอเสร็จศึกสำคัญหมดแล้ว  พระองค์จึงเสด็จยกทัพไปตีกัมพูชา  ในปีมะเส็ง พ.ศ. 2136  โดยจัดกำลังเป็นทัพเรือสองกองทัพ  ให้พระยาเพชรบุรีเป็นแม่ทัพเรือ ยกไปตีทางเมืองป่าสักทัพหนึ่ง  ให้พระยาราชวังสัน เป็นแม่ทัพเรือ ยกไปตีเมืองบันทายมาศอีกทัพหนึ่ง  ส่วนกองทัพบก ให้พระยานครราชสีมา  คุมพลหัวเมืองตะวันออก  ไปตีเมืองเสียมราฐ และฝั่งตะวันออกของทะเลสาบเขมรอีกทัพหนึ่ง  ส่วนกองทัพหลวง  ให้พระราชมนูคุมกองทัพหน้า  สมเด็จพระนเรศวรและสมเด็จพระเอกาทศรถ  เสด็จยกทัพหลวงไปตีเมืองพระตะบอง  ทางด้านฝั่งตะวันตกของทะเลสาบ  นัดหมายให้ไปถึงเมืองละแวก อันเป็นนครหลวงของกัมพูชา พร้อมกันทุกกองทัพ  ในการนี้ ให้เกณท์ผู้คนในเมืองนครนายก  เมืองปราจีณบุรีอันอยู่บนเส้นทางเดินทัพไปเขมร เข้าร่วมกองทัพด้วย  เมื่อไปถึงเมืองพระตะบองก็ตีเมืองได้  และจับตัวเจ้าเมือง คือพระยามโนไมตรีจิตได้  จากนั้นก็เข้าตีเมืองละแวกได้ เมื่อต้น ปีมะเมีย พ.ศ. 2137  จับนักพระสัตถาเจ้ากรุงกัมพูชาได้  แล้วให้ประหารชีวิตนักพระสัตถาเสียในพิธีปฐมกรรม  แล้วกวาดต้อนครอบครัวเขมร มาเป็นเชลยเป็นอันมาก  พระองค์ได้ให้พระมหามนตรีปกครองเขมรชั่วคราว  แล้วให้นำราชอนุชานักพระสัตถา  พระนามว่าพระเจ้าศรีสุพรรณมาธิราชมายังกรุงศรีอยุธยา  ต่อมาจึงโปรด ฯ ให้กลับไปครองกรุงกัมพูชา  เขมรจึงกลับเป็นเมืองขึ้นของไทยนับแต่นั้นมา
            เหตุการณ์ในตอนนี้ วัน วลิต ได้บรรยายไว้ว่า  สมเด็จพระนเรศวรเสด็จยกทัพไปตีบ้านเมืองต่าง ๆ ได้เป็นอันมาก  และมีชัยต่อเจ้ากรุงกัมพูชา  พระองค์จับพระเจ้ากรุงกัมพูชา และพระราชโอรสธิราชทั้งหมดเป็นเชลย  แต่ทรงอนุญาตให้พระราชโอรสองค์ใหญ่ของเจ้ากรุงกัมพูชา อยู่ครอบครองกัมพูชาต่อไป  โดยให้ถวายสัตย์ปฏิญาณว่าจะไม่คิดคดทรยศ  จะเป็นข้ากรุงศรีอยุธยาสืบไป  เมื่อได้จัดการกับกรุงกัมพูชาเสร็จแล้ว  สมเด็จพระนเรศวรจึงยกทัพกับพระนคร และให้เอาตัวเจ้ากัมพูชา กับราชโอรสอีกสามองค์มาเป็นเชลยด้วย  เมื่ออยู่ต่อมาได้ระยะหนึ่งไม่นาน  ก็โปรดให้ส่งเจ้ากรุงกัมพูชากลับไปเสวยราชย์ ณ กรุงกัมพูชาตามเดิม  โดยให้ถวายสัตย์ปฏิญาณว่า ให้พระราชโอรสอยู่เป็นตัวจำนำที่กรุงศรีอยุธยา และให้กรุงกัมพูชาถวายต้นไม้เงินต้นไม้ทองต่อกรุงศรีอยุธยาปีละครั้ง
            เมื่อสมเด็จพระนเรศวรเสด็จกลับถึงพระนครแล้ว  ได้มีพระราชดำรัสสั่งให้ตั้งหัวเมืองเหนือ ที่ได้ทิ้งให้ร้างตั้งแต่เริ่มทำสงครามกู้อิสรภาพอยู้ 8 ปีนั้น ให้กลับมีเจ้าเมืองกรมการปกครองดังแต่ก่อน ทรงตั้งให้ข้าราชการที่มีบำเหน็จความชอบ ให้ไปเป็นผู้ปกครองคือ พระยาชัยบูรณ์ (ไชยบุรี) ข้าหลวงเดิม ที่ได้ทรงใช้สอยทำศึกมาแต่แรก ให้เป็นเจ้าพระยาสุรสีห์  ครองเมืองพิษณุโลก  พระยาศรีเสาวราช ไปครองเมืองสุโขทัย  พระองค์ทอง ไปครองเมืองพิชัย  หลวงจ่า (แสนย์) ไปครองเมืองสรรคโลก และเข้าใจว่า ได้ส่งครอบครัวเขมรที่ได้มาคราวไปตีเขมรนั้น ไปอยู่หัวเมืองเหนือโดยมาก

            พวกมอญไม่ชอบพม่า  คิดหาโอกาสที่จะพ้นอำนาจพม่าอยู่เสมอ  เมื่อยังอยู่ในอำนาจพม่า ก็ต้องยอมให้พม่า ใช้มารบพุ่งกับไทย  ได้รับความยากลำบากมากเข้า ก็พยายามดิ้นรนให้พ้นจากอำนาจพม่ายิ่งขึ้น  ครั้นเห็นกองทัพพระเจ้าหงสาวดี ทำสงครามแพ้ไทยติดต่อกันหลายครั้ง  ครั้งล่าสุด ไทยก็ได้ยกกองทัพไปตีเมืองทวายและเมืองตะนาวศรีได้  จึงพากันกระด้างกระเดื่องต่อพม่า  พระเจ้าหงสาวดีทรงขัดเคืองว่ามอญจะก่อการกบฏ จึงให้ยกกองทัพจากเมืองหงสาวดีมาปราบปราม
พวกมอญหนีกองทัพพม่าไปอยู่เมืองยะไข่บ้าง  เชียงใหม่บ้าง  แต่โดยมากเข้ามาอยู่กับสมเด็จพระนเรศวรที่กรุงศรีอยุธยา  ต่อมา พระเจ้าหงสาวดีทรงตั้งขุนนางผู้ใหญ่ชื่อพระยาลาว  มาเป็นเจ้าเมืองเมาะตะมะ  ตำแหน่งเทศาภิบาลมณฑลหัวเมืองมอญฝ่ายใต้  ครั้งนั้น มีผู้กล่าวหาว่าพระยาโรเจ้าเมืองเมาะลำเลิง (เมืองมรแมน)  มาเข้ากับไทย พระยาลาวจะเอาตัวพระยาเมาะลำเลิงไปชำระโทษ  แต่พระยาเมาะลำเลิงรู้ตัวก่อน จึงรวบรวมกำลังตั้งแข็งเมือง  แล้วส่งทูตเข้ามาขอสวามิภักดิ์กับกรุงศรีอยุธยา และขอให้ทางไทยยกกองทัพออกไปช่วย  สมเด็จพระนเรศวรจึงมีรับสั่งให้พระยาศรีไศล คุมกองพลมีกำลังพล 3,000  ยกไปช่วยเมืองเมาะลำเลิง  พอกองทัพไทยยกไปถึง พวกมอญตามหัวเมืองก็พากันมาเข้ากับไทยเป็นอันมาก  จนพม่าที่รักษาเมืองเมาะตะมะต้องทิ้งเมืองหนีไป  พระเจ้าหงสาวดีจึงให้พระเจ้าตองอูยกทับมาปราบปราม  กองทัพไทยกับมอญช่วยกันรบพุ่ง ตีกองทัพพระเจ้าตองอูแตกพ่ายไป  กองทัพไทยมอญไล่ติตตามไปจนถึงเมืองสะโตง  แต่กำลังไม่พอที่จะรุกไล่ต่อไป  จึงต้องยกกำลังกลับมาเมืองเมาะตะมะ
            ผลจากการรบครั้งนี้  ทำให้หัวเมืองมอญฝ่ายใต้  ตั้งแต่เมืองเมาะตะมะ ตลอดมาจนต่อกับแดนไทย  ได้มาเป็นเมืองขึ้นของกรุงศรีอยุธยาทั้งหมด

            การที่สมเด็จพระนเรศวร ได้หัวเมืองมอญฝ่ายใต้มาเป็นเมืองขึ้น  นับว่าเป็นจุดหักเหที่มีนัยสำคัญ ของการสงครามไทยกับพม่า  จากเดิม ฝ่ายพม่าเป็นฝ่ายยกทัพมาย่ำยีไทยมาโดยตลอด  การได้หัวเมืองมอญฝ่ายใต้ ทำให้ไทยใช้เป็นฐานทัพ ที่จะยกกำลังไปตีเมืองหงสาวดีได้สะดวก
            สมเด็จพระนเรศวรเสด็จยกกองทัพหลวงไปตีเมืองหงสาวดี ออกจากพระนคร เมื่อวันอาทิตย์ ขึ้น3 ค่ำ เดือนอ้าย ปีมะแม พ.ศ. 2138 มีกำลังพล 120,000 คน เดินทัพไปถึงเมืองเมาะตะมะ  แล้วรวบรวมกองทัพมอญเข้ามาสมทบ  จากนั้น ได้เสด็จยกกองทัพหลวงไปยังเมืองหงสาวดี เข้าล้อมเมืองไว้  กองทัพไทยล้อมเมืองหงสาวดีอยู่ 3 เดือน  และได้เข้าปล้นเมือง เมื่อวันจันทร์ แรม 13 ค่ำ เดือน 4  ครั้งหนึ่ง  แต่เข้าเมืองไม่ได้  ครั้นเมื่อทรงทราบว่าพระเจ้าแปร  พระเจ้าอังวะ  พระเจ้าตองอู  ได้ยกกองทัพลงมาช่วยพระเจ้าหงสาวดีถึงสามเมือง  เห็นว่าข้าศึกมีกำลังมากนัก  จึงทรงให้เลิกทัพกลับ เมื่อวันสงกรานต์ เดือน 5 ปีวอก พ.ศ. 2139  และได้กวาดต้อนครอบครัวในหัวเมืองมณฑลหงสาวดี มาเป็นเชลยเป็นอันมาก  และกองทัพข้าศึกมิได้ยกติดตามมารบกวนแต่อย่างใด
            การสงครามครั้งนี้ สมเด็จกรมพระยาดำรงราชานุภาพทรงสันนิษฐานว่า  สมเด็จพระนเรศวรเสด็จยกทัพไปครั้งนี้  เป็นการจู่ไป โดยไม่ให้ข้าศึกมีเวลาพอตระเตรียมการต่อสู้ได้พรักพร้อม และพระราชประสงค์ที่ยกไปนั้น  น่าจะมีอยู่ 3 ประการคือ
                ประการแรก  ถ้าสามารถตีเอาเมืองหงสาวดีได้ก็จะตีเอาทีเดียว
                ประการที่สอง  ถ้าตีเมืองหงสาวดียังไม่ได้ครั้งนี้  ก็จะตรวจภูมิลำเนา และกำลังข้าศึกให้รู้ไว้  สำหรับคิดการคราวต่อไป
                ประการที่สาม  คงคิดกวาดต้อนผู้คนมาเป็นเชลยให้มาก  เพื่อประสงค์จะตัดทอนกำลังข้าศึก  และเอาผู้คนมาเพิ่มเติม เป็นกำลังสำหรับพระราชอาณาจักรต่อไป
            ข้อสันนิฐานอื่น ๆ มีอยู่ว่า  การกวาดต้อนผู้คนกลับพระราชอาณาจักรไทยครั้งนี้ น่าจะได้ช่วยนำคนไทย  ผู้ซึ่งถูกพม่ากวาดต้อนเอาไปเป็นเชลย แล้วเอาตัวไว้ใช้งานตามเมืองต่าง ๆ กลับมาด้วย  ประการต่อมา สาเหตุที่ยกทัพกลับนั้น นอกจากจะทรงเห็นว่า กองทัพข้าศึกกำลังระดมยกมาจากอีกสามเมืองใหญ่ มีกำลังมากแล้ว  เสบียงอาหารของกองทัพไทยก็น่าจะขาดแคลน  เพราะมีกำลังพลมาก และล้อมเมืองหงสาวดีอยู่นานถึงสามเดือน  ประกอบกับใกล้เข้าสู่ฤดูฝนแล้ว และประการสุดท้าย การที่พระองค์ถอนทัพกลับ โดยที่พม่าไม่ได้ยกติดตามตีหรือรบกวนแต่อย่างใด  ทั้งที่มีพลเรือนที่ถูกกวาดต้อนมาเป็นจำนวนมาก เช่นเดียวกับครั้งสงครามประกาศอิสรภาพที่เมืองแครง ก็น่าจะเป็นเพราะพระองค์ดำเนินการถอนทัพ และนำผู้คนพลเรือนกลับมาอย่างมีระบบ โดยให้พลเรือนล่วงหน้าไปก่อน อย่างครั้งสงครามประกาศอิสรภาพ  พม่าไม่กล้าติดตาม เพราะได้ทราบบทเรียนจากครั้งนั้น  ประกอบกับความเกลงกลัวในพระบรมเดชานุภาพของสมเด็จพระนเรศวร และความเข้มแข็งเก่งกล้าสามารถของกองทัพไทยในครั้งนั้น  ทำให้กองทัพไทยถอนทัพกลับได้โดยราบรื่น ปราศจากการรบกวนใด ๆ
 
 

            หลังจากที่สมเด็จพระนเรศวรยกทัพไปตีกรุงหงสาวดีครั้งแรกแล้ว ไทยก็ว่างศึกสงครามอยู่ 3 ปี ในระหว่างนั้น พม่ามีเหตุการณ์ต่าง ๆ เกิดขึ้นมากมาย ล้วนแต่ไม่เป็นผลดีต่อพม่า  พระเจ้าหงสาวดีนันทบุเรงได้ยกพระเจ้าอังวะให้เป็นพระมหาอุปราชา แทนที่จะยกให้แก่พระเจ้าแปร  ซึ่งเคยทำสงครามมีความชอบมาแต่ก่อน  พระเจ้าแปรคิดว่าพระเจ้าตองอูส่งเสริมพระเจ้าหงสาวดี  ให้ดำเนินการไปเช่นนั้น ก็แค้นพระเจ้าตองอู  จึงยกทัพไปตีเมืองตองอู  เวลานั้นพระเจ้าตองอูยังอยู่ที่เมืองหงสาวดี  ให้นัดจินหน่องผู้เป็นราชบุตรอยู่รักษาเมือง  พระเจ้าแปรตีเมืองตองอูไม่ได้ จึงได้แต่แข็งเมือง  ต่อมาเมืองตองอู  เมืองยะไข่  เมืองเชียงใหม่  และกรุงศรีสัตนาคนหุต  ก็ตั้งแข็งเมืองขึ้นมาบ้าง  พระเจ้าหงสาวดีไม่รู้ที่จะทำประการใด  เห็นว่าไม่มีกำลังพอที่จะปราบปรามได้ จึงต้องนิ่งอยู่
            ฝ่ายพระหน่อแก้ว  เจ้ากรุงศรีสัตนาคนหุต  ได้หนุนให้พระยาน่านซึ่งขึ้นกับเมืองเชียงใหม่ ให้แข็งเมืองต่อเชียงใหม่  บรรดาชาวลานช้างซึ่งถูกกวาดต้อนไปจากถิ่นฐานเนื่องจากการสงคราม  พอรู้ว่าพระหน่อแก้วประกาศเอกราชก็ดีใจ  พากันอพยพครอบครัวจะกลับไปเมืองลานช้าง  แต่เส้นทางกลับต้องผ่านเขตเมืองเชียงใหม่  พระเจ้าเชียงใหม่ชื่อมังนรธาช่อ ซึ่งเป็นน้องของพระเจ้าหงสาวดี  ก็คอยขัดขวางเพื่อรักษาประโยชน์ของพม่า  พระหน่อแก้วจึงเตรียมกองทัพ มารับครัวลานช้างไปจากเมืองเชียงใหม่  พระเจ้าเชียงใหม่ทราบเรื่องก็ร้อนตัว ประกอบกับการที่ตนเป็นพม่าเข้ามาปกครองชาวไทย  เมื่อพม่าทำสงครามแพ้ไทย ราษฎรก็จะไม่กลัวเกรงพม่าอีกต่อไป  ถ้ากองทัพกรุงศรีอยุธยาหรือกรุงศรีสัตนาคนหุตยกมาตี  เกรงว่าราษฎรจะไปเข้ากับฝ่ายข้าศึก  เมื่อเห็นสถานการณ์เป็นเช่นนั้น จึงหาทางออกด้วยการมาสวามิภักดิ์กับไทย  พระเจ้าเชียงใหม่จึงส่งทูตเชิญราชสาส์น และเครื่องราชบรรณาการมายังกรุงศรีอยุธยา  ขอเป็นข้าขอบขัณฑสีมา ต่อสมเด็จพระนเรศวร  และขอพระราชทานกองทัพขึ้นไปช่วยคุ้มกันเมืองเชียงใหม่  สมเด็จพระนเรศวรจึงโปรดให้เจ้าพระยาสุรสีห์  เจ้าเมืองพิษณุโลก  คุมกองทัพหัวเมืองฝ่ายเหนือขึ้นไปห้ามปราม มิให้ทางลานช้างมารุกรานเมืองเชียงใหม่  และให้พาตัวพระยารามเดโช  ซึ่งเป็นท้าวพระยาเมืองเชียงใหม่  ที่หนีพม่ามาพึ่งสมเด็จพระนเรศวรที่กรุงศรีอยุธยา ขึ้นไปช่วยพระเจ้าเชียงใหม่รักษาบ้านเมืองต่อไปด้วย

            เจ้าพระยาสุรสีห์ยกทัพขึ้นไปถึงเมืองเชียงแสน  ห้ามทัพกรุงศรีสัตนาคนหุต  ซึ่งยกกำลังมาตั้งติดเมืองเชียงแสนอยู่ ให้ยุติการรุกรานเมืองเชียงใหม่  ด้วยพระเจ้าเชียงใหม่ได้ยอมเป็นข้าขอบขัณฑสีมาของกรุงศรีอยุธยาแล้ว  กองทัพกรุงศรีสัตนาคนหุต ได้ทราบเรื่อง ก็เกรงพระบรมเดชานุภาพสมเด็จพระนเรศวร พากันเลิกทัพกลับไป  แต่เวลานั้นเมืองน่านและเมืองฝาง ยังไม่ยอมอ่อนน้อมต่อพระเจ้าเชียงใหม่  เจ้าพระยาสุรสีห์จึงให้พระยารามเดโช  เป็นข้าหลวงอยู่ที่เมืองเชียงแสน  เพื่อให้เกลี้ยกล่อมหัวเมืองที่ยังกระด้างกระเดื่อง  และคอยระวังมิให้เกิดเหตุกับเมืองลานช้างต่อไป
            ตั้งแต่นั้นมาดินแดนลานนาไทย  ก็เข้ามาอยู่ในพระราชอาณาเขตของสมเด็จพระนเรศวรมาโดยตลอด  เป็นการเริ่มรวมชนชาติไทย เข้ามาเป็นปึกแผ่นอันหนึ่งอันเดียวกัน
            นอกจากที่กล่าวมาแล้ว ยังมีเหตุการณ์เกิดขึ้นทางเมืองยะไข่  ซึ่งแต่เดิมเป็นประเทศอิสระอยู่ทางชายทะเลด้านตะวันตก  ต่อมาได้ตกเป็นประเทศราชของพม่า ในสมัยพระเจ้าหงสาวดีบุเรงนอง  เมื่อพระเจ้าหงสาวดีนันทบุเรงเสื่อมอำนาจลง  พระเจ้ายะไข่ก็ตั้งแข็งเมืองบ้าง เช่นเดียวกับเมืองใหญ่อื่น ๆ ที่ได้กล่าวมาแล้ว  เหตุการณ์ดังกล่าวได้เกิดขึ้นโดยต่อเนื่องกันมา ตั้งแต่ปีมะแม พ.ศ. 2138 จนถึงปีจอ พ.ศ. 2141
            สมเด็จพระนเรศวรทรงพระราชดำริเห็นว่า  เมืองหงสาวดีปั่นป่วน เป็นโอกาสของฝ่ายไทย จึงทรงให้เตรียมการตีเมืองหงสาวดีอีกครั้งหนึ่ง  การยกทัพไปครั้งนี้ได้มีการเตรียมการเป็นขั้นตอน  ไม่ได้ยกแบบจู่โจมไปเช่นครั้งก่อน  เริ่มต้นด้วยการให้เจ้าพระยาจักรี คุมกองทัพ มีกำลังพล 15,000 คน  ยกออกไปเมื่อต้นปีกุน พ.ศ. 2142  ไปตั้งทัพอยู่ที่เมืองเมาะลำเลิง  เกณฑ์ผู้คนมาทำนาในปีฤดูฝนปีนั้น เพื่อเตรียมเสบียงอาหารไว้สำหรับกองทัพหลวง  และได้เกณฑ์กองทัพเมืองทวาย มีกำลังพล 5,000 คน  ให้ไปตั้งต่อเรือสำหรับกองทัพ ที่เกาะพะรอก  แขวงเมืองวังราว (ปัจจุบัน คือเมือง อัมเฮิสต์ )
            ครั้งนั้น หัวเมืองขึ้นของเมืองหงสาวดี  ทราบเรื่องว่า สมเด็จพระนเรศวรจะเสด็จไปตีเมืองหงสาวดี  ก็พากันมาอ่อนน้อมหลายเมือง ที่สำคัญ คือ เมืองยะไข่ (ละเคิง) กับเมืองตองอู  ซึ่งได้ตั้งแข็งเมืองอยู่ก่อนแล้ว ทั้งสองเมืองนี้ได้มีศุภอักษร ให้ทูตถือมาถวายสมเด็จพระนเรศวร ที่กรุงศรีอยุธยา รับว่าถ้าเสด็จไปตีเมืองหงสาวดีเมื่อใด  ก็จะยกกองทัพลงมาช่วย  การดำเนินการทางการทูตของทั้งสองเมืองนี้  ทางกรุงหงสาวดีไม่ทราบเรื่อง
            การที่เมืองทั้งสองมาอ่อนน้อมต่อสมเด็จพระนเรศวรนั้น  นอกจากจะเป็นการปลอดภัยจากกองทัพไทยแล้ว ก็ยังหวังประโยชน์ที่จะได้เพิ่มเติมจากสถานภาพที่เป็นอยู่ปัจจุบัน  กล่าวคือ
            เมืองยะไข่เป็นเมืองชายทะเล  ชาวเมืองย่อมชำนาญในการใช้เรือ  พระเจ้ายะไข่อยากได้หัวเมืองขึ้นหงสาวดี ที่ต่อแดนกับทางชายทะเลตะวันออก ไปเป็นเมืองขึ้นของยะไข่  จึงมาขอเข้ากับไทย  ด้วยหวังว่าจะให้สมเด็จพระนเรศวร ยอมยกหัวเมืองดังกล่าวให้เป็นบำเหน็จ  เมื่อทูตยะไข่กลับจากกรุงศรีอยุธยา  พระเจ้ายะไข่ทราบว่า สมเด็จพระนเรศวรรับเป็นไมตรีแล้ว  ก็ให้กองกำลังทางเรือยกมายึดเมืองสิเรียม (เมืองเสรียง)  ซึ่งตั้งอยู่ที่ปากน้ำหงสาวดีไว้ได้  และรอท่ากองทัพไทยอยู่  สำหรับการปฏิบัติการขั้นต่อไป
            ส่วนเมืองตองอู  พระเจ้าตองอูเห็นว่า  เมื่อสมเด็จพระนเรศวรตีเมืองหงสาวดีได้แล้ว  คงจะแสวงหาผู้ที่จะครอบครองเมืองหงสาวดีต่อไป  และเมื่อได้เป็นพระเจ้าหงสาวดี โดยที่มีกำลังฝ่ายไทยสนับสนุนอยู่  ก็จะได้เป็นใหญ่ในเมืองพม่า อย่างไรก็ตาม ที่เมืองตองอูในเวลานั้นมีพระภิกษุรูปหนึ่ง  ชื่อพระมหาเถรเสียมเพรียม  เป็นผู้ที่มีความเห็นต่างไปจากพระเจ้าตองอู  เมื่อทราบว่าพระเจ้าตองอู  มาอ่อนน้อมต่อไทย จึงเข้าไปทัดทานด้วย เหตุผลว่าการที่พระเจ้าตองอูหมายจะเป็นใหญ่  โดยปกติพึ่งไทยนั้นเห็นจะไม่สมคิด เพราะกรุงหงสาวดีและกรุงศรีอยุธยา ได้ทำศึกขับเคี่ยวกันมา  ก็ด้วยประสงค์จะแข่งอำนาจกัน  ถ้าพระนเรศวรได้เมืองหงสาวดีแล้ว  คงไม่ยอมให้ใครมีอำนาจเป็นคู่แข่งอีก  คงคิดจะตัดรอนทอนกำลัง  ไม่ให้เมืองหงสาวดีกลับเป็นอิสระได้อีกต่อไป  คงได้เป็นเพียงประเทศราชขึ้นกรุงศรีอยุธยา  เหมือนอย่างที่เมืองตองอูขึ้นพระเจ้าหงสาวดีอยู่ปัจจุบัน  หนทางที่พระเจ้าตองอูคิดจะเป็นใหญ่โดยลำพัง  ไม่ต้องไปเป็นเมืองขึ้นของไทยนั้นมีอยู่  แล้วก็ได้บอกอุบายให้พระเจ้าตองอูทราบ  พระเจ้าตองอูก็เห็นด้วย  จึงได้แต่งคนสนิท ให้ลอบมาเที่ยวยุยงพวกมอญ  ที่ถูกไทยเกณฑ์ให้ทำนา ให้เป็นอริกับไทย  โดยยุยงมอญว่า เมื่อเสร็จสงครามแล้ว พวกมอญก็จะถูกฝ่ายไทยกวาดต้อนมาไว้ที่กรุงศรีอยุธยา  พวกมอญเหล่านั้นจึงซ่องสุมกัน มีท่าทีว่าจะก่อการกบฎต่อไทย  เมื่อสมเด็จพระนเรศวรยกกองทัพหลวงจากพระนครศรีอยุธยา พร้อมสมเด็จพระเอกาทศรถ เมื่อปลายปี พ.ศ. 2142  เมื่อมาถึงเมืองมอญ  พระองค์ต้องใช้เวลาถึงสามเดือน จึงปราบมอญลงได้  นับเป็นอุปสรรคสำคัญประการหนึ่ง ในการยกกองทัพไปตีเมืองหงสาวดี
            นอกจากนั้น  พระเจ้าตองอูยังได้ดำเนินกุศโลบายขั้นต่อไป  โดยแต่งทูตไปยังกองทัพเมืองยะไข่  ซึ่งตั้งอยู่ที่เมืองสิเรียม  ชักชวนพระเจ้ายะไข่  ให้ยกทัพไปติดเมืองหงสาวดี  ส่วนพระเจ้าตองอูจะยกกองทัพไป ทำประหนึ่งว่าจะไปช่วยพระเจ้าหงสาวดี  เมื่อเข้าเมืองหงสาวดีได้แล้ว ก็จะหย่าทัพกับพระเจ้ายะไข่  แล้วจะยอมยกหัวเมืองทางชายทะเลให้ตามที่ทางยะไข่ต้องการ  พระเจ้ายะไข่เห็นดีด้วยกับแผนการนี้ จึงตกลงด้วย  แล้วทั้งสองเมืองก็เริ่มดำเนินการตามแผน  โดยยกกองทัพไปตีเมืองหงสาวดี เมื่อเดือน 12 ปีกุน  แต่เหตุการณ์ไม่เป็นไปตามที่คาดการณ์ไว้  พระเจ้าหงสาวดีมีความระแวง ไม่ไว้ใจพระเจ้าตองอู  จึงไม่ยอมให้กองทัพเมืองตองอูเข้าเมือง  กองทัพเมืองตองอูและกองทัพเมืองยะไข่  จึงต้องล้อมเมืองหงสาวดีไว้