เมื่อพระยาพสิมกับพระเจ้าเชียงใหม่ เสียทีแก่ไทยถอยทัพกลับไปแล้ว  พระเจ้าหงสาวดีนันทบุเรง  ทรงขัดเคืองพระเจ้าเชียงใหม่ว่า  เฉื่อยช้าทำการไม่ทันกำหนดตามแผนการรบที่วางไว้  ทำให้พระยาพสิมเสียที  จึงได้ให้ข้าหลวงสามคน เข้ามากำกับกองทัพพระเจ้าเชียงใหม่  ซึ่งถอยทัพไปตั้งอยู่ที่เมืองกำแพงเพชร ให้ทำการแก้ตัวใหม่  จึงได้ยกทัพลงมาตั้งอยู่ที่เมืองนครสวรรค์  เมื่อเดือน 4 ปีวอก พ.ศ. 2128  พร้อมกันนั้น ก็ได้ให้พระมหาอุปราชา คุมกองทัพมีกำลังพล 50,000 คน  เข้ามาตั้งอยู่ที่เมืองกำแพงเพชร  เมื่อเดือน 5 ปีระกา พ.ศ. 2128  ให้ไพร่พลทำนาอยู่ในท้องที่หัวเมืองเหนือ  เพื่อเตรียมเสบียงอาหารไว้สำหรับกองทัพใหญ่  ซึ่งพระเจ้าหงสาวดีนันทบุเรงจะเสด็จยกมาเอง ในฤดูแล้งปลายปีระกา
            พระเจ้าเชียงใหม่ได้รับมอบหมายให้ลงมาขัดตาทัพ  อยู่ที่เมืองชัยนาท  เพื่อคอยขัดขวางมิให้กองทัพกรุงศรีอยุธยา ยกขึ้นไปขัดขวางการสะสมเสบียงอาหาร ของกองทัพกรุงหงสาวดีในหัวเมืองภาคเหนือ  กองกำลังของพระเจ้าเชียงใหม่ ได้ยกลงมาถึงบ้านสระเกศ แขวงเมืองวิเศษชัยชาญ  คอยรบกวนไม่ให้ฝ่ายไทยทำไร่ทำนาได้ในปีนั้น  ให้เจ้าเมืองพะเยาคุมกองทหารม้า ลงมาเผาบ้านเรือนราษฎร และไล่จับผู้คน จนถึงสะพานเผาข้าวใกล้พระนคร
            ฝ่ายไทย เมื่อทราบข่าวข้าศึกยกลงมาทางเหนือ  สมเด็จพระนเรศวรทรงเห็นว่า ข้าศึกยกลงมาครั้งนี้เป็นทัพใหญ่  มีกำลังพลมากนัก  การออกไปสะกัดกั้นกลางทางจะทำได้ยาก  จึงได้กวาดต้อนผู้คนเข้ามาไว้ในกรุงศรีอยุธยา  เตรียมการรักษาพระนครไว้ให้เข้มแข็ง  เมื่อพระองค์ทราบการกระทำของข้าศึกดังกล่าว  จึงเสด็จคุมกำลังออกไปพร้อมกับสมเด็จพระเอกาทศรถ  เข้ารบพุ่งข้าศึกถึงขั้นตลุมบอน  เจ้าเมืองพระเยาตายในที่รบ  ไพร่พลที่เหลือก็พากันแตกหนีไป  พระองค์ทรงพระดำริเห็นว่า  จะต้องตีกองทัพพระเจ้าเชียงใหม่ที่บ้านสระเกศให้แตกกลับไป  จึงทรงรวบรวมรี้พลจัดกองทัพบกทัพเรือมีกำลังพล 80,000 คน  ไปตั้งประชุมพลที่ทุ่งลุมพลี  ในห้วงเวลานั้นได้ข่าวลงมาว่า มีกองกำลังเมืองเชียงใหม่ ยกมากวาดต้อนผู้คนจนถึงบ้านป่าโมก  พระองค์พร้อมด้วยสมเด็จพระเอกาทศรถ  ก็รีบเสด็จไปด้วยกระบวนเรือเร็ว  ถึงตำบลป่าโมกน้อย ก็พบกองทัพสะเรนันทสู  ซึ่งพระเจ้าเชียงใหม่ให้คุมพล 5,000 ยกลงมาทำร้ายราษฎรทางเมืองวิเศษชัยชาญ  จึงรับสั่งให้เทียบเรือเข้าข้างฝั่ง  แลัวยกพลเข้าโจมตีข้าศึก  พระองค์ทรงยิงพระแสงปืนถูกนายทัพฝ่ายเชียงใหม่ตาย  ข้าศึกก็แตกหนีไปทางเหนือ  พวกพลอาสาก็ติดตามขึ้นไป จนปะทะหน้าของพระเจ้าเชียงใหม่  ซึ่งมีพระยาเชียงแสนเป็นแม่ทัพ  ฝ่ายไทย เมื่อเห็นว่าฝ่ายข้าศึกมีกำลังมากกว่า ต้านทานไม่ไหวจึงล่าถอยลงมา  พวกเชียงใหม่ก็ไล่ติดตามมา  พระองค์จึงให้เลื่อนเรือพระที่นั่ง พร้อมทั้งเรือที่อยู่ในกระบวนเสด็จ ขึ้นไปรายลำอยู่ข้างเหนือปากคลองป่าโมกน้อย  พอข้าศึกไล่ตามกองอาสามาถึงที่นั้น  ก็ให้เอาปืนใหญ่น้อยระดมยิงข้าศึกไปจากเรือ  ได้มีการรบพุ่งกันในระยะประชิด  พอกองทัพทางบกจากกรุงตามขึ้นไปทัน จึงเข้าช่วยรบพุ่ง  กองทัพพระยาเชียงแสน ก็ถอยหนีขึ้นไปทางเหนือ  พระองค์จึงทรงให้รวบรวมกองทัพทั้งปวงไว้ที่ตำบลป่าโมก
            ที่บริเวณหลังตลาดป่าโมก  ตรงข้ามกับอำเภอป่าโมกในปัจจุบัน มีทุ่งใหญ่อยู่ทุ่งหนึ่งเรียกว่า ทุ่งเอกราช  คงจะได้ชื่อจากเหตุการณ์ในครั้งนั้น
            ฝ่ายพระเจ้าเชียงใหม่ตั้งอยู่ที่บ้านสระเกศ  เห็นกองทัพหน้าแตกกลับมา  ก็คาดว่าสมเด็จพระนเรศวรคงจะยกกองทัพตามขึ้นไป  จึงปรึกษาแม่ทัพนายกองทั้งปวงเห็นว่า  ควรจะยกกำลังเป็นกองทัพใหญ่ ชิงเข้าตีกองทัพไทยเสียก่อน จึงได้จัดแจงทัพให้พระยาเชียงแสนกับ สะเรนันทสู เป็นทัพหน้าคุมกำลัง 15,000  กองทัพหลวง  ของพระเจ้าเชียงใหม่มีกำลัง 60,000 คน  กำหนดจะยกลงมาในวันแรม 2 ค่ำ เดือน 5 ปีระกา พ.ศ. 2128
            สมเด็จพระนเรศวรทรงพระดำริว่า  กองทัพพระยาเชียงแสนที่ถอยหนีไปนั้น  น่าไปรวบรวมกำลังเพิ่มเติมแล้วยกกลับมาอีก  แต่เมื่อรออยู่หลายวันก็ยังไม่ยกลงมา  น่าจะคิดทำอุบายกลศึกอย่างใดอย่างหนึ่ง  จึงดำรัสสั่งให้พระราชมนูคุมกำลังพล 10,000 ยกขึ้นไปลาดตระเวณหยั่งกำลังข้าศึก  ส่วนพระองค์กับสมเด็จพระเอกาทศรถ  ก็เสด็จยกทัพหลวงมีกำลังพล 30,000 ตามขึ้นไป

            กองทัพพระราชมนูยกขึ้นไปถึงบางแก้ว ก็ปะทะกับทัพหน้าของพระเจ้าเชียงใหม่  สมเด็จพระนเรศวรเสด็จขึ้นไปถึงบ้านแห  ได้ยินเสียงปืนใหญ่น้อยจากการปะทะกันหนาแน่นขึ้นทุกที  จึงทรงพระดำริจะใช้กลยุทธเอาชนะข้าศึกในครั้งนี้  โดยให้หยุดกองทัพหลวง แล้วแปรกระบวนไปซุ่มอยู่ที่ป่าจิกป่ากระทุ่ม ข้างฝั่งตะวันตก  แล้วให้ข้าหลวงขึ้นไปสั่งพระราชมนูให้ล่าถอยลงมา  ฝ่ายพระราชมนูไม่ทราบพระราชประสงค์  เห็นว่ากำลังรี้พลไล่เลี่ยกับกองทัพหน้าของข้าศึก  พอจะต่อสู้รอกองทัพหลวงขึ้นไปถึงได้จึงไม่ถอยลงมา  พระองค์จึงให้จมื่นทิพรักษาขึ้นไปเร่งให้ถอยอีก  พระราชมนูก็สั่งให้มากราบทูลว่า  กำลังรบพุ่งติดพันกับข้าศึกอยู่  ถ้าถอยลงมาเกรงจะเลยแตกพ่ายเอาไว้ไม่อยู่  ครั้งนี้พระองค์ทรงพิโรธ  ดำรัสสั่งให้จมื่นทิพรักษา คุมทหารม้าเร็วกลับไปสั่งพระราชมนูให้ถอย  ถ้าไม่ถอยให้ตัดศีรษะพระราชมนูมาถวาย  พระราชมนูจึงโบกธงให้สัญญาณถอยทัพ  ขณะนั้นกองทัพหลวงพระเจ้าเชียงใหม่ยกหนุนมาถึง  สำคัญว่ากองทัพไทยแตกหนี  ก็ยกทัพไล่ติดตามมาโดยประมาทไม่เป็นกระบวนศึก  จนถึงพื้นที่ที่สมเด็จพระนเรศวรซุ่มกองทัพหลวงไว้  พระองค์เห็นข้าศึกเสียกลสมประสงค์  ก็ให้ยิงปืนโบกธงสัญญาณ ยกกองทัพหลวงเข้าตีกลางกองทัพข้าศึก  ฝ่ายพระราชมนูเห็นกองทัพหลวงเข้าตีโอบดังนั้น  ก็ให้กองทัพของตน กลับตีกระหนาบข้าศึกอีกทางหนึ่ง ได้รบพุ่งกันถึงขั้นตะลุมบอน  กองทัพเชียงใหม่ก็แตกพ่ายไปทั้งทัพหน้าและทัพหลวง  ทัพเชียงใหม่เสียนายทหารชั้นผู้ใหญ่ถึง 7 คน คือ  พระยาลอ  พระยากาว  พระยานคร  พระยาราย  พระยางิบ สมิงโยคราช และสะเรนันทสู  กองทัพไทยยึดได้ช้างใหญ่ 20 เชือก  ม้า 100 เศษ  กับเครื่องศัตราวุธอีกเป็นอันมาก
            สมเด็จพระนเรศวร  เห็นโอกาสที่จะไม่ให้ข้าศึกตั้งตัวติด  จึงได้เสด็จยกทัพหลวงติดตามข้าศึกไปจนพลบค่ำ  จึงให้พักแรมที่บ้านชะไว  แล้วยกทัพต่อไปแต่กลางดึก  ให้ถึงบ้านสระเกศเข้าตีค่ายพระเจ้าเชียงใหม่ตอนเช้าตรู่  ฝ่ายพระเจ้าเชียงใหม่เมื่อถอยหนีกลับไปถึง บ้านสระเกศแล้ว  ทราบว่ากองทัพไทยยกติดตามขึ้นไป  ก็รีบถอนทัพหนีกลับไปแต่ตอนกลางคืน  เมื่อกองทัพไทยติดตามไปถึงตอนเช้า  พบข้าศึกกำลังถอยหนีกันอลหม่าน  กองทัพไทยก็ยึดค่ายพระเจ้าเชียงใหม่ได้จับได้พระยาเชียงแสน และรี้พลเป็นเชลยรวม 10,000 คนเศษ  กับช้าง 120 เชือก  ม้า 100 เศษ  เรือรบและเรือเสบียงรวม 400 ลำ  เครื่องศัตราวุธยุทธภัณฑ์และเสบียงอาหารเป็นอันมาก  รวมทั้งติดตามข้าศึกไปจนถึงเมืองนครสวรรค์  เมื่อทรงเห็นว่าพระเจ้าเชียงใหม่หนีไปสมทบกับกองทัพพระมหาอุปราชา แล้วจะติดตามไปไม่ได้อีกจึงยกทัพกลับ  ครั้งนั้น สมเด็จพระมหาธรรมราชา  ได้จัดกองทัพหลวงเสด็จโดยขบวนเรือจากกรุงศรีอยุธยา  กำลังหนุนขึ้นไปถึงปากน้ำบางพุทรา  เมื่อได้ทราบผลการรบแล้ว  จึงมีรับสั่งให้เลิกกองทัพกลับกรุงศรีอยุธยา
            สมเด็จพระนเรศวรทรงได้ชัยชนะอันยิ่งใหญ่ครั้งนี้  พระองค์ได้รับการยกย่องเทิดทูนจากมหาชนอย่างกว้างขวาง  พระองค์ทรงมุ่งที่จะขยายผลการได้ชัยชนะออกไปอีก  เพื่อกอบกู้ราชอาณาจักรไทยให้ยิ่งใหญ่  แต่สมเด็จพระราชบิดาทรงเห็นเห็นว่า  เมื่อได้อิสรภาพคืนมาก็เพียงพอแล้ว  เพราะต้องการพื้นฟูบ้านเมือง ให้กลับพื้นคืนดีบริบูรณ์เหมือนแต่ก่อน  ดังนั้นหลังศึกพระเจ้าเชียงใหม่แล้ว  ทางกรุงศรีอยุธยาก็ได้เร่งรัดการทำนาในหัวเมืองชั้นในที่ขึ้นตรงต่อพระนคร   เมื่อถึงฤดูฝนก็ให้เร่งทำนาทุกพื้นที่  และเมื่อถึงฤดูเก็บเกี่ยวข้าว  เมื่อได้ข้าวมาแล้วก็ให้ขนข้าวมาสะสมไว้ในกรุง  เพื่อไว้ใช้เป็นเสบียงอาหาร  เมื่อมีศึกมาล้อมศึก  ข้าวที่เกี่ยวได้ไม่ทันก็ให้เผาทำลายเสียมิให้ข้าศึกใช้ประโยชน์ได้  นอกจากนั้นยังได้เร่งจัดหาสรรพวุธ
พาหนะและกำลังพล  เพื่อเตรียมต่อสู้ข้าศึกที่ประมาณการณ์ว่า จะยกกำลังเข้ามาตีกรุงศรีอยุธยาอีกในอนาคตอันใกล้  ส่วนบรรดาผู้คนที่อพยพหลบภัยข้าศึก กระจัดกระจายอยู่ตามป่าตามดงนั้น  พระองค์ก็ได้ทรงเลือกสรรบรรดาทหารที่ชำนาญป่า  จัดตั้งเป็นนายกองอาสา ออกไปเกลี้ยกล่อมให้เกิดมีใจรักชาติ  มีความมุ่งมั่นที่จะต่อสู้ข้าศึกศัตรูของชาติ  แล้วจัดตั้งเป็นหน่วยกองโจรอยู่ตามป่า คอยทำสงครามแบบกองโจร  ทำลายการส่งเสบียงอาหารของข้าศึก

            สงครามครั้งนี้ ทางพม่าได้มีการเตรียมการแต่เนิ่น และฝ่ายไทยก็ทราบดี  กล่าวคือกองทัพพระมหาอุปราชา ได้เข้ามาทำนาตั้งแต่ปีระกา  ครั้งถึงเดือนสิบสอง ปีจอ พ.ศ. 2129  พระเจ้าหงสาวดีนันทบุเรงก็ยกกองทัพเข้ามถึงสามทัพ  จัดเป็นทัพสามกษัตริย์ คือ  ทัพพระเจ้าหงสาวดี  ทัพพระมหาอุปราชา  และทัพพระเจ้าตองอู  โดยมีทัพพระเจ้าหงสาวดีนันทบุเรงเป็นจอมทัพ  มีกำลังพลทั้งสิ้น 250,000 คน  กองทัพทั้งสามมาชุมนุมกันที่เมืองกำแพงเพชร  ส่วนพระเจ้าเชียงใหม่นั้น  เนื่องจากรบแพ้ไทยไปครั้งก่อน จึงให้ทำหน้าที่ขนเสบียงอาหาร
            เมื่อทั้งสามทัพพร้อมกันแล้ว ก็เดินทัพลงมาถึงนครสวรรค์  โดยให้ทัพพระมหาอุปราชาเป็นปีกขวา  พระเจ้าตองอูเป็นปีกซ้าย  เมื่อยกลงมาถึงเมืองนครสวรรค์ แล้วให้กองทัพพระมหาอุปราชา ยกมาทางเมืองลพบุรี  เมืองสระบุรี  แล้วยกมาบรรจบทัพหลวงที่กรุงศรีอยุธยา
ทัพพระเจ้าตองอู ให้ยกลงมาทางฝั่งตะวันออกของแม่น้ำเจ้าพระยา  ทัพหลวงยกลงมาทางฝั่งตะวันตกของแม่น้ำเจ้าพระยา  ทั้งสองทัพยกลงมาถึงกรุงศรีอยุธยาเมื่อวันขึ้น 2 ค่ำ เดือนยี่  จัดค่ายรายกันอยู่ทางด้านทิศเหนือ และทิศตะวันออกของพระนคร  เนื่องจากเป็นทางที่จะเข้าตีพระนครได้สะดวกกว่าด้านอื่น  โดยที่กองทัพหลวงอยู่ทางด้านเหนือ  ตั้งค่ายหลวงที่ขนอนปากคูกองมังมอด  ราชบุตรกับพระยารามตั้งที่ตำบลมะขามหย่อง  กองพระยานครตั้งที่ตำบลพุทธเลา  กองนันทสูตั้งที่ขนอนบางลาง  กองทัพพระเจ้าตองอูตั้งที่ทุ่งชายเคืองทางทิศตะวันออก  เมื่อกองทัพพระมหาอุปราชามาถึง ก็ให้ตั้งที่ทุ่งชายเคืองตะวันออก  ต่อจากกองทัพพระเจ้าตองอูลงมาทางบางตะนาวข้างใต้
            ทางฝ่ายกรุงศรีอยุธยา ได้มีเวลาเตรียมการรักษาพระนครอยู่หลายเดือน  เพราะทราบสถานการณ์มาก่อนแล้ว  การเตรียมการดังกล่าวได้แก่  การเตรียมเสบียง  กำลังพล  การรักษาเส้นทางคมนาคมทางน้ำ  ที่ติดต่อไปมาทางทะเลโดยเรือใหญ่ได้สะดวก  คือ  เส้นทางเรือในแม่น้ำเจ้าพระยาไปออกอ่าวไทย  ส่วนข้างเหนือตั้งแต่เมืองวิเศษชัยชาญขึ้นไป เห็นว่าไม่คุ้มค่าที่จะรักษาไว้  ในชานพระนครได้เตรียมปืนใหญ่ และกำลังทางบกและทางเรือไว้คอยต่อสู้ป้องกัน  มิให้ข้าศึกเข้ามาตั้งปืนใหญ่ยิงเข้ามาในพระนครได้

            ขณะเมื่อกองทัพข้าศึกยกลงมาถึงพระนครเมื่อต้นเดือนยี่  ข้าวในทุ่งหันตราซึ่งอยู่นอกพระนครด้านทิศตะวันออก ยังเก็บเกี่ยวไม่เสร็จ  เมื่อทราบว่าข้าศึกยกลงมาใกล้  จึงโปรดเกล้า ฯ ให้เจ้าเจ้าพระยากำแพงเพชร  ซึ่งได้ว่าที่สมุหพระกลาโหมคุมกองทัพออกไป คอยป้องกันการเกี่ยวข้าวที่ทุ่งหันตรา พอกองทัพของพระมหาอุปราชายกลงมาถึง ก็ให้กองทัพม้าเข้าตีกองทัพพระยากำแพงเพชร ฝ่ายไทยสู้ไม่ได้แตกหนีเข้ามาในพระนคร  สมเด็จพระนเรศวรกริ้วเจ้าพระยากำแพงเพชรยิ่งนัก  ด้วยรบกันมาในชั้นนี้ไทยยังไม่เคยเสียทีแก่ข้าศึกเลย  เหตุการณ์ดังกล่าวจะทำให้กำลังพลเกรงกลัวข้าศึก  จึงให้รีบจัดทัพแลัวพระองค์กับสมเด็จพระเอกาทศรถ  เสด็จลงเรือพระที่นั่งลำเดียวกัน ยกออกไปรบพุ่งกับข้าศึกที่ทุ่งชายเคืองเป็นสามารถจนถึงเวลาพลบค่ำ  ข้าศึกจึงถอยไปจากค่ายของไทยที่ตีได้ จึงเสด็จกลับและมีดำรัสสั่งให้ประหารชีวิตเจ้าพระยากำแพงเพชรเสีย  แต่สมเด็จพระมหาธรรมราชาทรงขอชีวิตไว้ รับสั่งว่าเจ้าพระยากำแพงเพชรเป็นพลเรือน  เอาไปใช้รบเป็นทหารจึงแพ้กลับมา  เจ้าพระยากำแพงเพชรจึงรอดตาย  แต่ถูกถอดจากตำแหน่งมิให้ว่าการกลาโหมต่อไป  พวกข้าราชการทั้งปวงก็พากันเกรงพระราชอาญา  ตั้งหน้ารบพุ่งอย่างเต็มขีดความสามารถ
            กองทัพข้าศึกตั้งล้อมพระนครอยู่ห่าง ๆ  ให้กองทัพเข้าตีปล้นพระนครหลายครั้งก็ไม่เป็นผล  ฝ่ายไทยต่อสู้ป้องกันอย่างเข้มแข็ง  จนพม่าต้องถอยกลับไปทุกครั้ง  ฝ่ายไทยก็ส่งทหารจากพระนคร เข้าปล้นค่ายพม่าทั้งกลางวันกลางคืน มิให้อยู่เป็นปกติได้  บรรดาพวกกองโจรที่จัดตั้งไว้หลายหมวด  หลายกอง  ก็พากันเข้าโจมตีตัดการลำเลียงเสบียงอาหารของข้าศึก  เกิดความขาดแคลนและความเจ็บไข้
            สมเด็จพระนเรศวรทรงนำทหารเสด็จออกปล้นค่ายข้าศึกด้วยพระองค์เองหลายครั้ง  ตีค่ายข้าศึกแตกไปสองแห่ง  คือค่ายพระยานครที่ปากน้ำพุทธเลา  และค่ายทัพหน้าของพระเจ้าหงสาวดี  พระองค์ตีค่ายนี้แตกแล้ว ยังได้รุกไล่ต่อไปจนถึงค่ายหลวงของพระเจ้าหงสาวดี  พระองค์เสด็จลงจากม้าพระที่นั่ง ถือพระแสงดาบเข้ารบกับข้าศึก  เคียงบ่าเคียงไหล่กับทหารของพระองค์  ทรงคาบพระแสงดาบ นำทหารขึ้นปีนพะเนียดค่ายพระเจ้าหงสาวดี  แต่ข้าศึกได้ต่อสู้ป้องกันอย่างแข็งแรง  พระองค์ถูกข้าศึกแทงตกลงมา  เมื่อเห็นว่าจะตีหักเอาค่ายข้าศึกยังไม่ได้  จึงเสด็จกลับคืนเข้าพระนคร  พระแสงดาบนั้นจึงได้นามว่า  พระแสงดาบคาบค่าย  ยังเป็นชื่อพระแสงดาบองค์หนึ่งในจำนวนพระแสงราชศาสตรามาจนถึงทุกวันนี้

            การปฏิบัติการของสมเด็จพระนเรศวรครั้งนี้  เมื่อพระเจ้าหงสาวดีทรงทราบเรื่อง ถึงกับออกพระโอษฐแก่เสนาบดีว่า  "พระนเรศวรออกมาทำการเป็นอย่างพลทหารดังนี้  เหมือนกับเอาพิมเสนมาแลกกับเกลือ.....  พระนเรศวรนี้ทำศึกอาจหาญนัก  ถ้าออกมาอีกถึงจะเสียทหารสักเท่าใดก็ตาม  จะแลกเอาตัวพระนเรศวรให้จงได้"  จากนั้นพระเจ้าหงสาวดีจึงให้ลักไวทำมู  ซึ่งเป็นนายทหารมีฝีมือ  คัดเลือกทหาร 10,000 คน  ไปรักษาค่ายกองหน้าและทรงกำชับไปว่า  ถ้าพระนเรศวรออกมาอีกให้คิดอ่านจับเป็นให้จงได้
            ครั้นถึงวัน แรม 10 ค่ำ เดือน 4  สมเด็จพระนเรศวรทรงนำทัพไปซุ่มอยู่ที่ทุ่งลุมพลี  หมายจะเข้าปล้นค่ายพระเจ้าหงสาวดีอีก  ลักไวทำมูรู้ดังนั้น จึงให้ทหารทศคุมกำลังหน่วยหนึ่งรุกมารบ  สมเด็จพระนเรศวรทรงนำกำลังเข้ารบด้วยลำพังกระบวนม้า  พวกพม่ารบพลางถอยพลาง ไปจนถึงจุดที่ลักไวทำมูคุมกำลังซุ่มไว้  ข้าศึกก็กรูกันออกมาล้อมไว้  ลักไวทำมูขับม้าเข้ามาต่อสู้กับพระองค์  พระองค์ทรงแทงด้วยพระแสงทวนถูกลักไวทำมูตาย  การต่อสู้ดำเนินไปกว่าชั่วโมง  กองทัพไทยจึงตามไปทันตีฝ่าวงล้อมข้าศึก แก้ไขสถานการณ์ได้แล้วจึงกลับเข้าสู่พระนคร
            ครั้นถึงวันแรม 4 ค่ำ เดือน 4  สมเด็จพระนเรศวรทรงนำกำลังทางเรือ ยกไปตีทัพพระมหาอุปราชา  ซึ่งอยู่ที่ขนอนบางตะนาวแตกพ่าย  ต้องถอยทัพออกไปตั้งอยู่ที่บางกระดาน
            กองทัพพม่าล้อมกรุงอยู่ได้ 5 เดือน  ตั้งแต่เดือนยี่ ปีจอ  จนถึงเดือนหก ปีกุน  ก็ไม่สามารถตีกรุงศรีอยุธยาได้  ไพร่พลก็เจ็บป่วยล้มตายร่อยหลอลงทุกที  เห็นว่าเข้าฤดูฝนไพร่พลจะลำบากยิ่งขึ้น  เสบียงอาหารก็ขาดแคลน  จึงยกทัพถอยกลับไปในวันแรม 10 ค่ำ เดือน 6  โดยให้กองทัพพระมหาอุปราชาถอยกลับไปก่อน  ให้กองทัพพระเจ้าตองอูเป็นกองหลัง สมเด็จพระนเรศวรทรงนำกำลังทางเรือ ลงไปที่บางกระดาน  หมายจะตีกองทัพพระมหาอุปราชาอีก  เห็นพระมหาอุปราชากำลังถอยทัพกลับ และทรงทราบว่าพระเจ้าหงสาวดีจะถอยทัพ  จึงเสด็จกลับเข้าพระนคร  แลัวรีบทรงกองทัพยกไปตั้งที่วัดเดช  อยู่ริมน้ำตรงภูเขาทอง  เมื่อวัน ขึ้น 1 ค่ำ เดือน 7  ทรงให้เอาปืนขนาดใหญ่ลงเรือสำเภาหลายลำ  แล้วนำขึ้นไปยิงค่ายหลวงพระเจ้าหงสาวดี  ถูกผู้คนช้างม้าลมตายเป็นอันมาก พระเจ้าหงสาวดีต้องถอยทัพหลวงไปตั้งอยู่ที่ป่าโมก  สมเด็จพระนเรศวรทรงให้กำลังทางบกยกตามตีข้าศึกจนถึงทะเลมหาราชทางหนึ่ง  ส่วนพระองค์กับสมเด็จพระเอกาทศรถ  เสด็จโดยทางเรือ ตามตีกองทัพหลวงของพระเจ้าหงสาวดีขึ้นไปจนถึงป่าโมกอีกทางหนึ่ง  แต่ข้าศึกมีกำลังมากกว่ามาก  ไม่ทำให้แตกฉานไปได้  พระองค์จึงเสด็จคืนสู่พระนคร  พระเจ้าหงสาวดีก็ให้เลิกทัพกลับไป

            ขณะที่กองทัพพระเจ้าหงสาวดี  ยกลงมาล้อมกรุงศรีอยุธยา  เมื่อปี พ.ศ. 2130 นั้น  นักพระสัตถาเจ้ากรุงกัมพูชา  ซึ่งเคยมาขออ่อนน้อมต่อกรุงศรีอยุธยา  เมื่อปี พ.ศ. 2127  คาดการณ์ว่าการศึกครั้งนี้ฝ่ายไทยคงจะเสียทีแก่พม่า  จึงได้ให้กองทัพเขมรยกมาตีเมืองปราจีนบุรี  ซึ่งเป็นเมืองชายแดนไทยด้านเขมร  ในห้วงเวลานั้นชาวเมืองปราจีนบุรี ถูกเกณฑ์มารักษาพระนครศรีอยุธยา  ไม่มีกำลังพอที่จะต่อสู้ป้องกันเมืองจากกองทัพเขมรได้  กองทัพเขมรจึงตีเมืองปราจีนบุรีได้โดยง่าย  ครั้งเมื่อเสร็จพม่าแล้ว  สมเด็จพระนเรศวรทรงให้พระยาศรีไสยณรงค์  คุมกองทัพไปขับไล่เขมรออกไป  กองทัพทั้งสองฝ่ายได้ปะทะกันที่เมืองนครนายก  กองทัพไทยตีกองทัพเขมรแตกพ่ายไป
            ครั้นถึงฤดูแล้ง ปี พ.ศ. 2130  สมเด็จพระนเรศวรเสด็จยกกองทัพออกไปตีกรุงกัมพูชา  ตีได้เมืองพระตะบองและโพธิสัตว์  เมื่อกองทัพส่วนใหญ่เข้าไปสู่แดนเขมร  การดำเนินการส่งกำลังบำรุงยากขึ้น  เกิดขัดสนเสบียงอาหาร  ประกอบกับพระองค์ทรงห่วงว่าทางพม่าจะยกมารุกรานไทยอีก  จึงยกทัพกลับพระนคร

            นับจากพระเจ้าหงสาวดีนันทบุเรง  ถอยทัพกลับไปจากกรุงศรีอยุธยาแล้ว  ไทยก็ว่างศึกพม่าอยู่ 3 ปี ระหว่างนั้นสมเด็จพระมหาธรรมราชาประชวรและสวรรคตในปี พ.ศ. 2133  สมเด็จพระนเรศวรมีพระชนมายุได้ 35 ปี  พระองค์ได้ขึ้นเสวยราชย์  และได้ทรงสถาปนาสมเด็จพระเอกาทศรถให้เป็นพระมหาอุปราช  แต่ให้มีพระเกียรติยศสูงเสมออย่างเป็นพระเจ้าแผ่นดินอีกพระองค์หนึ่ง  เมื่อพระองค์เสวยราชย์ได้แปดเดือนก็เกิดศึกพม่าอีก
            สาเหตุของสงครามครั้งนี้เนื่องจากเจ้าฟ้าไทยใหญ่เมืองคังตั้งแข็งเมืองอีก  ทางพม่าเห็นว่าการที่เมืองคังแข็งเมือง เพราะเห็นว่าพม่าปราบไทยไม่ลง จึงตั้งแข็งเมืองอย่างไทย  ตราบใดที่ยังปราบไทยไม่ได้ก็จะมีเมืองอื่นๆ เอาอย่างไทยต่อไปอีกไม่สิ้นสุด  จึงต้องดำเนินการปราบไทยซึ่งเป็นต้นเหตุให้ได้  สาเหตุอีกประการหนึ่ง เมื่อกรุงศรีอยุธยาเปลี่ยนแผ่นดินใหม่  ราชการบ้านเมืองกำลังเปลี่ยนแปลงอาจไม่ปกติ  นับเป็นโอกาสที่จะเข้ามาโจมตีไทย  พระเจ้าหงสาวดีจึงให้จัดกองทัพ มีกำลังพล 200,000 คน  ให้พระยาพสิม พระยาภุกามเป็นกองหน้า  พระมหาอุปราชาเป็นกองหลวง